A nem izominvazív húgyhólyagrák (NMIBC) továbbra is jelentős közegészségügyi probléma, mivel a világ 9. leggyakoribb daganatának számít. Heterogén daganattípusnak tekinthető, amely potenciálisan életveszélyes, agresszív viselkedésű. Kezelés nélkül a daganat kiújulása és progressziója az esetek akár 80%-ában előfordulhat. Az NMIBC kezelése a daganat stádiuma, fokozata, multifokalitása, kiújulási előzményei és szövettani jellemzői alapján történik. Közepes kockázatú (IR) és magas kockázatú (HR) esetekben az első transzuretrális hólyagdaganat-reszekció (TURBT) után elfogadott standard kiegészítő terápia az intravezikális Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a nem izominvazív hólyagrák kiújulásának csökkentésére. A BCG a felületesen terjedő, agresszív NMIBC változat, az in situ karcinóma (CIS) kiirtásának fő terápiája is. A BCG-t leggyakrabban először „indukciós terápiaként” heti egyszer 6 héten keresztül, majd a jó válaszadó betegek számára fenntartó terápiaként alkalmazzák, amely 3 hetes miniszériákban, 3-6 havonta, 1-3 éven át történik.
A BCG egy élő, attenuált, vakcina formájú Mycobacterium bovis tenyészet, amely a humán tuberkulózis baktérium közeli rokona. 1976-ban először számoltak be arról, hogy intravezikális BCG-t alkalmaztak NMIBC kezelésére. Miután a III. fázisú klinikai vizsgálatokban bizonyította fölényét az egyszeres intravezikális kemoterápiájával szemben, 1990-ben FDA jóváhagyást nyert, ami hozzájárult ahhoz, hogy a BCG váljon az elsődlegesen választandó kezeléssé, különösen a HR NMIBC és a CIS esetében. A BCG terápia jelentősen csökkenti a NMIBC kiújulásának kockázatát. Klinikai vizsgálatok szerint a kezelt betegek körülbelül 60-70%-a hosszú távon mentes a kiújulástól, különösen, ha a kezelést megfelelően követik. A BCG terápia alkalmazása javítja a hosszú távú túlélési arányokat a NMIBC-ben szenvedő betegeknél. A kezelés után az alacsony és közepes kockázatú betegek hosszú távú prognózisa kedvező, és a kezelés korai szakaszában a tumorok agresszivitása is csökkenthető. A BCG indukálta immunválasz és a kialakuló immunológiai memória hozzájárul a tartós antitumor hatáshoz. A T-sejtek és egyéb immunsejtek emlékezete segíthet a daganatsejtek későbbi kiújulásának megakadályozásában.
Azonban a BCG sikeressége ellenére a betegek körülbelül 40%-a nem reagál a kezelésre két éven belül. Míg az első BCG-kudarcból származó betegek akár felét meg lehet menteni ismételt BCG terápiával, végül sokan „BCG-rezisztenssé” válnak, ahol a további BCG hatékonysága csökken. Érdekes módon azok a betegek, akik 24 hónappal a terápia befejezése után késleltetett, magas fokú kiújulást tapasztalnak, szinte ugyanolyan jól reagálnak, mint a BCG-t korábban nem kapó betegek, ami időszakos immunológiai „reset”-et sugall. Így a BCG nem működik azonos hatékonysággal minden betegnél, és idővel a hatékonysága néhány betegnél csökken.
A BCG terápia alkalmazásakor felmerülő másik probléma a BCG instillációt követő mellékhatások magas előfordulási aránya. Helyi mellékhatások, például cystitis, hematuriával, sürgető vizeléssel és gyakori vizeléssel, az esetek akár 70%-ában előfordulhatnak. A legtöbb mellékhatás enyhe vagy mérsékelt, és néhány napon belül megszűnik. A szisztémás mellékhatások, mint a rossz közérzet, kiütések, láz és fertőzéses következmények, az esetek akár 40%-át is érinthetik. Körülbelül 5%-ban súlyos mellékhatások léphetnek fel a BCG-re, beleértve a szepszist is. Érdekes módon a legtöbb mellékhatás a gazdaszervezettől függ, és nem függ össze a kezelés sikerével. Ezenkívül a betegek tumorválasza a BCG terápiára egy bonyolult folyamat; a BCG a transzplantált betegekben is hatékony, akik immunszuppresszív gyógyszereket szednek. Ezek a klinikai megfigyelésekből feltételezhető, hogy a BCG-terápiára adott válasz nem teljesen függ a helyi immunreakcióktól. Fontos megemlíteni azt is, hogy az intravezikális BCG-t kapó betegek alacsonyabb kockázatot mutatnak légúti fertőzésekre, így védő szisztémás immunválaszt is kialakítanak a nem kapcsolódó kórokozók, például a Covid-19 ellen is.
A BCG-terápia pontos hatásmechanizmusa NMIBC-ben nem teljesen ismert. A klasszikus elméletek azt feltételezik, hogy a BCG veleszületett és szerzett immunválaszokat indukál, és helyi gyulladásos reakciókat kiváltva hat a hólyagban. A legfrissebb adatok alapján a BCG közvetlen hatást fejt ki a tumorsejtekre azáltal, hogy immunreakciót vált ki, miután bejutott ezekbe a sejtekbe, és citotoxikus hatást gyakorol rájuk. A BCG terápia mechanizmusának jobb megértése segíthet azonosítani azokat a tényezőket, amelyek a BCG kudarca mögött állhatnak. Ezenkívül ez segíthet az NMIBC új kezelések kifejlesztésében kidolgozásában, megértve, hogy az intravezikális terápia hogyan eliminálja a daganatsejteket a tumor mikrokörnyezetében. Ebben a cikkben áttekintették a BCG terápia hatásmechanizmusáról elérhető aktuális irodalmat, és arra törekedtek, hogy teljesebb képet nyújtsanak a BCG hatékonyságában részt vevő összetett molekuláris folyamatról.
Elsőként a hólyagrák mikrokörnyezetének jellemzőit, ezen belül a tumor-mikrokörnyezet immunológiai elemeit vizsgálták. A tumor mikrokörnyezetében számos immunológiai elem található, amelyek befolyásolják a daganat fejlődését és válaszreakcióit. Ezek közé tartoznak a T-sejtek, B-sejtek, dendritikus sejtek, makrofágok és a természetes ölősejtek (NK-sejtek). Az immunsejtek közötti interakciók és a tumorsejtek által kibocsátott citokinek jelentős hatással bírnak a tumor növekedésére és a kezelésre adott válaszra. A daganat immunológiai profilja, beleértve az immunsejtek eloszlását és aktivitását, kulcsszerepet játszik a BCG terápia hatékonyságában.
Másrészt áttekintették a tumormikrokörnyezet nem immunológiai elemeit, ilyenek például a fibroblasztok, a sejtközi mátrix és a véredények, amelyek szintén fontos szerepet játszanak a daganat fejlődésében. A fibroblasztok hozzájárulnak a daganat sztrómájának kialakulásához, míg a sejtközi mátrix befolyásolja a sejtek közötti interakciókat. A véredények a daganat táplálásáért és oxigénellátásáért felelősek, és a daganat angiogenezise hozzájárul a tumorsejtek terjedéséhez. Ezek az elemek interakcióban állnak az immunsejtekkel, és befolyásolják a kezelés hatékonyságát és a tumor progresszióját.
A BCG (Bacillus Calmette-Guérin) az intravezikális alkalmazás során a hólyagrák kezelésében komplex immunológiai válaszokat indukál. Ezek a válaszok a következő főbb lépésekben valósulnak meg. Létrejönnek helyi gyulladásos reakciók, amikor a BCG hólyagba történő installációja gyulladásos reakciót vált ki, amely során a helyi immunsejtek, például makrofágok és dendritikus sejtek aktiválódnak. Ezek a sejtek fontos szerepet játszanak az antigének prezentálásában és az immunválasz iniciálásában. A BCG közvetlenül interakcióba lép a daganatsejtekkel, és ezen sejtek Antigénprezentáló Sejtek (APC)-ként működnek, bemutatva a daganat antigénjeit a T-sejtek számára. Ez fokozza a T-sejtek aktiválódását és proliferációját. A BCG alkalmazása során különböző proinflammatorikus citokinek, mint például IL-1, IL-6, IL-12 és TNF-α szabadulnak fel. Ezek a citokinek támogatják az immunválaszt és elősegítik a gyulladásos reakciót. CD4+ és CD8+ T-sejtek aktiválódnak, ami a daganatsejtek elleni specifikus immunválasz kialakulásához vezet. A CD8+ T-sejtek citotoxikus aktivitása különösen fontos a daganatsejtek elpusztításában. A BCG terápia során a B-sejtek is aktiválódnak, ami antitestek termeléséhez vezet. Ezek az antitestek hozzájárulhatnak a daganatsejtek elleni védekezéshez. A BCG terápia következtében kialakulhat immunológiai memória, amely védelmet nyújt a jövőbeli daganatkiújulások ellen. Tehát a fentiek alapján a BCG által indukált immunológiai válasz komplex, multifaktoriális folyamat, amely a helyi és szisztémás immunválaszok egyensúlyán alapul, és jelentős szerepet játszik a hólyagrák kezelésében.
A BCG (Bacillus Calmette-Guérin) terápia nemcsak immunológiai válaszokat indukál, hanem közvetlen hatást gyakorol a daganatsejtekre is, amely apoptózist (programozott sejthalált) eredményez. Az apoptózis mechanizmusa úgy valósul meg, hogy a BCG közvetlenül interakcióba lép a daganatsejtekkel, és bejut a sejt belsejébe. Ez a folyamat elősegíti a sejtek aktiválódását és kiváltja immunválaszt. A BCG által kiváltott jelátviteli utak aktiválják a kaszpázokat, amelyek kulcsszerepet játszanak az apoptózisban. A kaszpázok aktiválódása a sejthalál jelátviteli folyamatait indítja el. A BCG hatása alatt a daganatsejtek sejtciklus-leálláson mennek keresztül, ami megakadályozza a sejtek osztódását és proliferációját. Ez a folyamat a daganat növekedésének gátlásához vezet. A BCG terápia során reaktív oxigén (ROS) szabadul fel, amelyek oxidatív stresszt okoz a daganatsejtekben. Ez a stressz fokozza az apoptózist és hozzájárul a sejtkárosodáshoz. A BCG hatására a mitokondriumokból proteázok szabadulnak fel, amelyek szintén részt vesznek az apoptózis indukálásában. A mitokondriális diszfunkció hozzájárul a sejt halálához. A BCG terápia során aktivált immunsejtek, mint például a CD8+ T-sejtek, citotoxikus hatásukkal közvetlenül is képesek elpusztítani a daganatsejteket, támogatva ezzel az apoptózist. Összességében a BCG indukálta apoptózis egy összetett folyamat, amely magában foglalja a közvetlen sejtfertőzést, a kaszpázok aktiválódását, a sejtciklus gátlását és az oxidatív stressz kiváltotta sejtelhalást. Ez a mechanizmus hozzájárul a BCG terápia hatékonyságához a nem izominvazív hólyagrák kezelésében.
A BCG (Bacillus Calmette-Guérin) terápia jelentős hatással van a programozott halál 1 (PD-1) és a programozott halál ligand 1 (PD-L1) útvonalra, amely fontos szerepet játszanak az immunválasz szabályozásában. A PD-L1 expresszió fokozódása a BCG alkalmazása során megfigyelhető, ilyenkor a daganatsejtek és a környező gyulladásos sejtek PD-L1 expressziója növekszik. Ez a fokozott PD-L1 szint segítheti a daganatsejtek immunválasztól való elkerülését, mivel a PD-L1 a PD-1 receptorhoz kötődve gátolja a T-sejtek aktiválódását. A BCG terápia által indukált PD-L1 expresszió, különösen a daganatsejtekben, paradox módon elősegítheti a daganat immunológiai elkerülését. A PD-1/PD-L1 interakció gátolja a T-sejtek aktivitását, ami csökkentheti a daganatellenes immunválaszt. A PD-1/PD-L1 kölcsönhatás következtében a T-sejtek anergikus állapotba kerülhetnek, ami csökkenti a citotoxikus aktivitásukat. Ez hozzájárulhat ahhoz, hogy a BCG terápia egyes betegeknél nem hoz megfelelő választ.
Inhibitorok: A BCG terápia hatásmechanizmusának jobb megértése új lehetőségeket nyithat meg az immuncheckpoint inhibitorok alkalmazására a PD-1/PD-L1 úton. Ezek az inhibitorok képesek blokkolni a PD-1 és PD-L1 közötti kölcsönhatást, így potenciálisan fokozhatják a BCG terápia hatékonyságát. A PD-L1 expresszió a BCG terápia során időben változhat, ami azt jelzi, hogy a tumor immunológiai környezete dinamikusan reagál a kezelésre. Az ilyen változások megértése fontos lehet a kezelés optimalizálásához. A BCG terápia hatása a PD-1/PD-L1 útra komplex és sokrétű. A PD-L1 fokozott expressziója a daganatsejtekben befolyásolhatja a T-sejtek aktivitását, ami hatással lehet a BCG terápia sikerére. Az immuncheckpoint inhibitorok potenciális alkalmazása a BCG kezeléssel kombinálva új megközelítéseket kínálhat a nem izominvazív hólyagrák kezelésében.
Trained Immunity egy viszonylag új fogalom, amely arra utal, hogy a veleszületett immunrendszer bizonyos expozíciók után „megtanulja” a fokozott válaszadást a későbbi fertőzésekre vagy kihívásokra. A BCG (Bacillus Calmette-Guérin) terápia esetében a trained immunity fontos szerepet játszik a hólyagrák elleni védekezésben. Az alábbiakban bemutatjuk ennek mechanizmusait és hatásait. A BCG vakcina által kiváltott veleszületett immunválasz tartós aktiválódást okoz a mononukleáris sejtekben, mint például a makrofágokban és a dendritikus sejtekben. Ezek a sejtek „megtanulják” a hatékonyabb patogénellenes reakciót, ami növeli a tumorellenes hatékonyságot. A BCG expozíciója epigenetikai változásokat idéz elő a veleszületett immunsejtekben, amelyek hozzájárulnak a fokozott gyulladásos citokin termeléshez. Ez tartós immunmemóriát eredményez, amely fokozza a daganatsejtek elleni válaszokat. A BCG terápiát követően megnövekedett citokinszintek figyelhetők meg, például IL-1, IL-6 és TNF-α, amelyek hozzájárulnak a gyulladásos reakciók fokozódásához és a daganatsejtek elpusztításához. A trained immunity során a T-sejtek aktivitása is fokozódik, amelyek hatékonyabban ismerik fel és pusztítják el a daganatsejteket. Ez a fokozott T-sejt válasz a BCG terápia hatékonyságát növeli. A trained immunity révén a BCG terápia után kialakuló tartós immunválasz segíti a jövőbeli daganatkiújulások elleni védelmet. Ez a tartós hatás különösen fontos a krónikus daganatos megbetegedések esetében. A trained immunity jelentős szerepet játszik a BCG terápiára adott válaszban, mivel fokozza a veleszületett immunválaszt és tartós immunmemóriát alakít ki. A BCG expozíciója epigenetikai változásokat idéz elő, amelyek hozzájárulnak a tumorok elleni hatékonyabb védekezéshez. A jövőbeni kutatások célja, hogy mélyebben megértsék a trained immunity mechanizmusait, és lehetőségeket találjanak a BCG terápia hatékonyságának javítására.
A fentieket összefoglalva elmondható, hogy bár több mint négy évtized telt el az intravezikális Bacillus Calmette-Guérin (BCG) először történt alkalmazása óta a nem izominvazív hólyagrák (NMIBC) kezelésében, az antitumor hatásának pontos mechanizmusa továbbra is részben ismeretlen. A klasszikus elméleten túl, amely szerint a BCG helyi (a hólyagon belüli) veleszületett és adaptív immunitást indukál, három új koncepció is felmerült az utóbbi években, amelyek segítenek megmagyarázni a BCG terápiára adott változó válaszokat a betegeknél. Először is, megállapították, hogy a BCG közvetlenül interakcióba lép és internalizálódik a daganatsejtekben, arra ösztönözve őket, hogy antigénprezentáló sejtekként (APC-ként) működjenek a T-sejtek számára, miközben több citokint is felszabadítanak. Másodszor, a BCG közvetlen citotoxikus hatást gyakorol a daganatsejtekre az apoptózis indukálásával, kaszpáz-függő útvonalakon keresztül, sejtciklus-leállást okozva, proteázokat szabadítva fel a mitokondriumokból, és reaktív oxigénfajokat indukálva, amelyek sejtkárosodást okoznak. Harmadszor, a BCG fokozhatja a programozott halál ligand 1 (PD-L1) expresszióját a daganatsejtekben és az infiltráló gyulladásos sejtekben, ami gátolja a sejtközvetített immunválaszt.
A jelenlegi adatok azt mutatják, hogy a BCG terápia utáni magas fokú kiújulás kapcsolódik a CD8+ T-sejtek anergiájához vagy „kimerüléséhez”. A magas szintű rákosodás és a későbbi magasabb neoantigén-prezentáció a T-sejtek számára szintén összefüggésben áll ezzel az anergiával. Ez magyarázhatja, miért áll le a BCG terápia sok betegnél egy bizonyos idő után. Ez a felülvizsgálat összegzi a BCG terápiával kapcsolatos részletes immunológiai reakciókat és az immunsejt-alcsoportok szerepét ebben a folyamatban.
Bár a BCG (Bacillus Calmette-Guérin) terápiát évtizedek óta alkalmazzák a nem izominvazív hólyagrák (NMIBC) kezelésében, a pontos mechanizmusa még mindig nem teljesen ismert. Az újabb adatok különösen a BCG daganatsejtekre gyakorolt közvetlen citotoxikus hatását és a PD-1/PD-L1 úttal való kölcsönhatását részletezik. Ez a mechanizmus lehetővé tette, hogy klinikai vizsgálatokat indítsanak, amelyekben PD-1/PD-L1 inhibitorokat kombinálnak a BCG-vel NMIBC kezelésére. E kombinációk potenciálisan fokozhatják a terápiás hatékonyságot, mivel a PD-1/PD-L1 kölcsönhatás blokkolása elősegítheti a T-sejtek aktiválódását, így erősítve a daganatellenes immunválaszt. Hosszú távon valószínű, hogy a BCG éppen a sokrétű, pleiotropikus daganatellenes hatásai miatt működik olyan jól az NMIBC esetében. A BCG által kiváltott immunválaszok sokfélesége lehetővé teszi, hogy a terápia különböző mechanizmusokon keresztül hasson a daganatsejtekre, ami növeli a kezelés hatékonyságát. A BCG mechanizmusának részletesebb megértése és az agresszív daganatokkal kapcsolatos molekuláris jelátviteli utak feltérképezése számos új stratégiát azonosíthat a hólyagrák kezelésének potenciális javítására. A kutatások célja, hogy felfedezzék, hogyan lehet a BCG-t és a kapcsolódó kezeléseket optimalizálni a betegség elleni küzdelem érdekében. A BCG terápia mechanizmusának további feltárása, valamint a PD-1/PD-L1 útvonal kölcsönhatásainak megértése fontos lépés a hólyagrák hatékonyabb kezelésének kidolgozásában. A pleiotropikus hatások figyelembevételével a jövőbeli kutatások új lehetőségeket nyithatnak meg a nem izominvazív hólyagrák terápiájában.
A BCG terápia hosszú távú antitumor hatása széleskörű klinikai tapasztalatokkal alátámasztott. A kiújulás csökkentése, a túlélési arányok javítása és az immunológiai memória kialakulása mind hozzájárul a kezelés hatékonyságához. A folyamatos kutatások célja, hogy javítsák a BCG terápia eredményeit és minimalizálják a kudarcból adódó következményeket.
