Dr. Téglás Pál1, Prof. Dr. Demeter Judit2, Prof. Dr. Pápai Zsuzsanna3, Prof. Dr. Sápi Zoltán4, Dr. Fejér Bence5, Dr. Dobi Deján6, Dr. Szendrői Attila7
1. Szent Borbála Kórház Tatabánya Urológiai osztály (Dr.Nagy Gábor)
2. Semmelweis Egyetem Belgyógyászati és Onkológiai Klinika (Igazgató: Dr. Takács István Egyetemi Docens),
3. Magyar Honvédség EÜ Központ Onkológiai Osztály (Igazgató: Prof. Wikonkál Norbert Miklós)
4. Semmelweis Egyetem I. sz. Patológiai és Kísérleti Rákkutató Intézet (Igazgató: Dr. Matolcsy András, Egyetemi tanár),
5. Semmelweis Egyetem Orvosi Képalkotó Klinika (Igazgató:Dr.Maurovich-Horvat Pál),
6. Semmelweis Egyetem II.sz. Patológiai Intézet (igazgató:Prof. Kiss András),
7. Semmelweis Egyetem Urológiai Klinika (Igazgató: Prof. Nyirády Péter),
Levelezési cím: Dr. Téglás Pál
Szent Borbála Kórház Urológiai Osztály
2800 Tatabánya, Dózsa György út 77. e-mail: teglas.pal@gmail.com
Bevezetés
A Hodgkin-limfóma egy malignus limfoproliferatív kórkép, mely a leggyakoribb daganatos megbetegedésnek számít, a fiatal felnőttek körében, incidenciáját tekinteve 2.3/100.000/év az Európai Unióban, mortalitása pedig 0.4/100.000/év. (1.,2.) Az 5 éves túlélési arány a kórkép esetében 90% felett van köszönhetően a hatékony kombinált kemo- és radioterápiás protokolloknak. (2.) A betegek hatvan százalékánál mediasztinális érintettséggel vagy nyaki lokalizációban jelentkezik. Az agresszív viselkedést mutató klasszikus Hodgkin-limfóma (cHL) a mikrokörnyezet alapján további négy szövettani szubtípusba sorolható, melyek közül a Nodularis sclerosis a leggyakoribb forma. Jellemző lokalizációja az alsó nyaki, a szupra- clavicularis és a mediasztinális nyirokcsomók. A core-biopszia kevés mintát szolgáltat, ezért nem nyújt elegendő információt egy helyes és definitiv diagnózis felállításához.
A Adriamycin/Doxorubicin, Bleomycin, Vinblastine és Dacarbazine (ABVD) kombinált kemoterápia képviseli immár több mint 30 éve a kezelés alappillérét. (3)
A malignus daganatok kevesebb mint 1%-ért felelős lágyrész szarkómák incidenciájukat tekintve Európában évente 100 000 lakosra vetítve 4 – 5 főt érintenek. (4)
A Liposzarkóma 15%-os előfordulási gyakoriságával az egyik legnagyobb számban jelentkező lágyrész szarkóma szubtípus, ami a retroperitoneális lokalizációban jelentkező lágyrész sarcomák 45%-a. (4) A betegek hosszú ideig aszimptomatikusak vagy a daganat által a környező szervekre gyakorolt kompresszióból adódó nem specifikus tünetekkel jelentkeznek. Retroperitonealis lokalizáció esetén, az anatómiai viszonyoknak köszönhetően, észrevétlenül növekedhetnek és sokszor csak véletlenül kerülnek megállapításra. (5,6)
A diagnosztikában a képalkotó vizsgálatok elsődleges szerepet játszanak.
Az UH alkalmas az elsődleges, gyors felmérésre, melyet CT és/vagy MR vizsgálatnak kell követnie. Ezután core-biopszia elvégzése javasolt 14-16 G tű használatával. Célszerű egyszerre több mintát venni az elváltozásból, valamint javasolt a minták diagnosztikus értékének ellenőrzése a legrövidebb időn belül. (4,7,9) A malignitás megítélését illetően további hasznos információkkal szolgálhat az FDG PET-CT, megkülönböztetve a High Grade és Low Grade lágyrész szarkómákat. A PET-CT segítséget nyújthat a staging illetve re-staging elvégzésében, a kezelésre adott válasz megítélésében és az utánkövetésben is.
A pontos szövettani diagnózis felállításában a hagyományos szövettani kiértékelésen túl meghatározó szerepe van az immunhisztokémiai módszereknek, a fluoreszcens in situ hybridizáció, polymeráz láncreakció, MLPA és aCGH segítségével végzett molekuláris analízisnek is. (8) A primer tumor R0, azaz ép széllel történő rezekciója számít a jelenleg alkalmazott alapvető kezelési formának. A neoadjuváns illetve adjuváns kemo- és radioterápia ellentmondásos eredményekkel szolgáltak. (4)
Esetismertetés
2018 nyarán, egy 40 éves férfi beteg jobb vesetájékát ért lórúgás miatt került urológiai osztályos felvételre. Az elvégzett képalkotó vizsgálaton, retroperitonealisan egy képletet észleltek, melyet hematomának véleményeztek. Obszerváció mellett a beteg panaszmentessé vált, otthonába távozott. A beteg 2019 augusztusban vizsgálatra jelentkezett, a nyak jobb oldalán, 3 hónapja észlelt duzzanat miatt. Jobb oldalon, a fülkagyló alatt és a fejbiccentő izom alsó harmadában egy körülbelül 3×2 cm-es mobilis, kemény rezisztencia volt tapintható Az UH vizsgálat során a középső és felső jobb oldali prae-jugularis régióban több megnagyobbodott nyirokcsomót találtak. A betegnél hasi UH vizsgálat is történt, melynek során a jobb vese mögött térfoglaló elváltozást írtak le. A térfoglaló elváltozás lokalizációja megfelelt a lórúgást követően elvégzett UH vizsgálat által, hematomának véleményezett terime lokalizációjával.
2019 augusztus 21 – én a nyaki nyirokcsomóból core-biopszia történt. A szövettani vizsgálat nem talált tumorsejteket. 2019 augusztus 23 – án has-kismedencei kontrasztanyagos CT történt: a jobb vese mögött, közvetlenül a máj alatt egy viszonylag jól körülírt, inhomogén halmozású folyadék depókat is tartalmazó, axialis síkban mérve 120 x 95 mm-es, coronalis síkban mérve 115 mm átmérőjű szolid képlet ábrázolódott. Tőle kissé medialisabban, közvetlenül a vese alsó pólusa alatt még egy azonos szerkezetű axialis síkban mérve 26 mm átmérőjű, coronalis síkban mérve 32 x 27 mm szélességű képlet volt megfigyelhető.
A colon ascendes és a vese középső, valamint alsó harmada ventralisan, valamint a terime felső harmadának megfelelően a vena cava inferior enyhén diszlokált volt.
2019 szeptember 04 -én UH vezérelt biopsia történt a retroperitonealis teriméből. A szövettani vizsgálat során malignitásra utaló sejteket nem találtak.
2019 októberben a nyaki limfadenopátia és az emelkedett gyulladásos paraméterek miatt szerológiai vizsgálatok történtek. A limfadenopátia infekciós eredete nem igazolódott.
Ezzel szinte egyidőben ismételt UH vezérelt biopszia történt a retroperitonealis teriméből. A szövettani vizsgálat most sem volt diagnosztikus értékű.
2019 október végén hasi MR vizsgálat történt.
Jobb oldalon retroperitonealisan szabálytalan alakú, lobulált, cranio-caudalisan 132 mm hosszú, axiális síkban 126×91 mm-es térfoglaló elváltozás volt látható, melyen belül diffúziógátlást mutató szöveti részletek, cystosus elemek és kevés zsírszövet is mutatkozott. A jobb vese alsó pólusánál 35 mm-es nyirokcsomó konglomerátum volt látható.
Leiomyosarcoma vagy Liposarcoma gyanúja merült fel ezért ismételt UH vezérelt biopszia elvégzését javasolták. A beteg további kivizsgálása a Semmelweis Egyetemen (SE) folytatódott.
2020 januárban, a beteg a SE Urológiai ambulanciáján jelentkezett: a retroperitonealis terime műtéti eltávolítását és radiológiai konzíliumot javasoltak. A radiológiai konzílium Hodgkin- limfóma gyanúja miatt hematológiai kivizsgálást javasolt. Hematológiai javallattal a SE I-es számú Sebészeti Klinikán helyi érzéstelenítésben nyaki nyirokcsomó excisiót végeztek. A nyirokcsomó szövettani vizsgálata a klasszikus Hodgkin-kórra jellemző fenotípusú lakunáris, Hodgkin- és Reed-Sternberg sejteket mutatott ki.
Immunhisztokémiai vizsgálatok alapján a klasszikus Hodgkin – limfóma leggyakoribb szubtípusának, a Nodularis Sclerosisnak a diagnózisát állították fel.
2020.01.24 – én egésztest PET-CT történt. Ezen a limfoproliferatív alapbetegség manifesztációjának megfelelő kiterjedt, méretprogressziót mutató supradiafragmatikus nyirokcsomó érintettség ábrázolodott, a retroperitoneális terime pedig kiterjedt nekrotikus területeket és intenzív malignitásra utaló FDG-halmozást mutatott (FDG: fluoro-dezoxi- glükóz).
Crista biopsia történt staging céljából. A szövettani, citológiai és áramlás citometriás vizsgálatok normocelluláris, kiérő csontvelői vérképzést mutattak limfoproliferatív megbetegedés és metasztatikus érintettség morfológiai vizsgálatokkal kimutatható csontvelői jelenléte nélkül. Limfóma irányú kivizsgálása során a szolid retroperionealis térfoglalásból ismételt UH vezérelt core-biopsziás mintavételre került sor. A szövettani vizsgálat ebben az esetben sem volt diagnosztikus.
Onkoteam véleménye alapján a retroperitonealis terime a Hodgkin-Limfóma manifesztációja, ezért kemoterápiát javasoltak. 2020 februárban a SE I.sz. Belgyógyászati Klinikán elkezdték a beteg kemoterápiás kezelését: ABVD I ciklus. A kezelésre adott válasz megítélése céljából, 2020 márciusban PET-CT történt. A PET-CT-n a szupradiafragmatikus nyirokcsomó érintettség komplett metabolikus remissziója és részleges morfológiai regressziója mutatkozott, a retroperitonealis terime további növekedése mellett.
2020 áprilisban radiológiai konziliumot követően újabb mintavételt javasoltak a retroperitonealis teriméből. A szövettani vizsgálat a mintát diagnózisra alkalmatlannak találta. Közben a beteg Hodgkin-limfóma kezelése folytatódott. A beteg az V – ik ciklus ABVD-t is megkapta.
A kemoterápiára nem reagáló retroperitonealis képlet eltávolítása 2020 júliusban történt a Semmelweis Egyetem Urológiai Klinikán, transperitonealis feltárásból, a jobb vese és mellékvese megkímélésével. A kétpólusú elváltozás méreteiből adódóan és környezeti
„propagatió” miatt az „R0 resectio” nem volt kivitelezhető.
A szövettani vizsgálat High Grade pT4 stádiumú Dedifferenciált Liposzarkómát igazolt.
2020 szeptemberben a betegnél kontroll PET-CT vizsgálat történt. Ezen a rekesz feletti és dominálóan rekesz alatti pozícióban kiterjedt FDG-avid viabilis folyamat volt látható, mely megfelelhet az anamnézisben szereplő liposzarkómának.
2020 novemberben, hasi UH vizsgálaton, az agresszív viselkedésű adypocitás tumor recidívája vált megfigyelhetővé, a jobb hasfélben a jobb vese és a mellékvese régióját is érintően echoszegény gócos elváltozás formájában, mellette metasztatikus limfadenomegália volt látható. Onkológiai javaslatra Halaven kezelést és sugárterápiát javasoltak, utóbbi kivitelezhetősége azonban kérdéses volt. Kontroll vizsgálaton a beteg jelentősen fogyott, a hasában óriási, fixált terime volt tapintható, alig fél évvel a retroperitonealis daganat eltávolítása után.
Megbeszélés
A Hodgkin-Limfóma B-sejtes Non Hodgkin limfómaként is definiált hemopoetikus neoplasma. A kórképre jellemzően granulomatosus mikrokörnyezetben alacsony számban atípusos sejtek, többek között óriássejtként is ismert Reed-Sternberg sejtek láthatóak. A Hodgkin-Limfóma (HL) bármely életkorban előfordulhat, azonban leggyakrabban a harminc év körüli korosztályt, illetve az 55 év felettieket érintő malignus betegség.
Jellemző megnyilvánulási formája a supradiafragmatikusan fellépő fájdalmatlan limfadenopátia, ami a betegek hatvan százalékánál mediasztinális érintettséggel vagy nyaki lokalizációban jelentkezik. (1,2)
A HL tünetei között megemlíthetjük a nyirokcsomók fájdalmatlan megnagyobbodását, megmagyarázhatatlan eredetű, visszatérő, magas lázat és az indokolatlan testsúlyvesztészt (a testtömeg több mint 10 %-a, 6 hónap vagy rövidebb idő alatt). (2)
Progrediáló és perzisztáló, ugyancsak megmagyarázhatatlan eredetű limfadenopátia esetén további kivizsgálás, elsősorban a megnagyobbodott nyirokcsomó exciziója és szövettani vizsgálata javasolt. A morfológiai és immunhisztokémiai sajátságok alapján klasszikus és limphocyta predomináns típusokat különíthetünk el. (3) A HL egy előrehaladott stádiumban is hatékonyon gyógyítható betegség. A kombinált kemoterápia és a radioterápia bizonyultak a leghatékonyabb terápiás eljárásoknak a cHL kezelésében. Jobb toxicitási profiljának köszönhetően az ABVD-t tartják számon standard kemoterápiás protokollként. (3)
A lágyrész szarkómák egyik legnagyobb számban manifesztálódó szubtípusa, a Liposzarkóma, ami a retroperitoneális lokalizációban előforduló lágyrész tumorok 45% – ért felelős. A Liposzarkóma egy biológiailag rendkívül heterogén tumor fajta, aminek négy szubtípusát különböztetjük meg. A Dedifferenciált altípus többek között a retroperitoneumban jelentkező agresszív, „High Grade” liposzarkóma. Mortalitása, mintegy hatszorosa a jól Differenciált Liposzarkóma – nak, a lokális kiújulási potenciál ugyancsak magasabb arányú. (4,5) A lágyrész szarkómáknak ebben az altípusában is számos kromószomális abnormalitás észlelhető, többek között a 12q13-15 szegmens amplifikációja, ami több a tumorgenezisben meghatározó szerepet játszó gént tartalmaz, mint az MDM2 és CDK4 gének. Az MDM2 gén terméke egy a p53 tumorszupresszor fiziológiás körülmények között rövid felezési idejét biztosító fehérje. A CDK4 pedig a sejtciklus egyik fő ellenőrzési pontjának, a G1/S átmenetnek a regulátorra. DDLPS immunhisztokémiai vizsgálata során a betegek több mint 90%-ban az MDM2 és CDK4 gének overexpressziója figyelhető meg. (6) Jelenleg a 2013-as WHO klasszifikáció számít irányadónak a szövettani besorolás meghatározásakor. A tumor mérete, lokalizációja és a szövettani szubtípus fontos prognosztikai faktorok. (7.8) A retroperitonealis lágyrészdaganatok diagnózisában az intravénás (iv.) kontrasztanyagos CT az első választandó képalkotó vizsgálat. Az iv. kontrasztanyagos MRI vizsgálat főleg a medencében lokalizált lágyrész tumorok vizsgálata során játszik fontos szerepet. A képalkotás nemcsak a Liposzarkóma diagnózis felállításában játszik meghatározó szerepet, hanem az után követésben is, a kezelésre adott válasz megítélésben. A szövettani mintavétel 14-16 G-s tűvel képezi a standard eljárást. A transperitonealis mintavétel nem javasolt, a tumoros sejtek disszeminációjának lehetősége miatt. Fontos a Differenciált, illetve Dedifferenciált típusok elkülönítése.
Minden beteg egyénre szabott kezelési tervet igényel. A sebészi rezekció számít jelenleg a kuratív terápia alappillérének. (9) Kemoterápia neoadjuváns vagy adjuváns formában többek között nagyméretű tumorok, vagy high-grade kereksejtes, illetve pleomorf szubtípusok esetén jöhet szóba. A citosztatikus kezelés leggyakrabban ifosfamide vagy antracycline alapú.
A neoadjuváns, illetve adjuváns sugárterápia lokális kontroll céljából nagykiterjedésű high- grade Liposzarkómák esetében alkalmazható. (5,10) A generikus nevén Eribulin mesylate- ként ismert Halaven egy szintetikus mikrotubulus inhibitor, ami a lágyrész szarkómák széles spektrumával szemben mutat citotoxikus aktivítást. Egy Fázis III-as klinikai vizsgálat az Eribulin hatékonyságát igazolta a Dacarbazine – al szemben. (4) A retroperitoneális liposzarkómával diagnosztizált betegek esetében a fő haláloki tényező a műtétet követően jelentkező lokális recidívák.(11,12,13)
A mindennapi gyakorlatban, az 5 cm átmérőt meghaladó lágyrész daganatok esetén a betegek centrumokban történő kivizsgálása és ellátása javasolt. Multidiszciplináris megközelítést igényelnek a diagnózis és kezelés tekintetében egyaránt, patológus, radiológus, sebész (mellkassebész, érsebész, urológus stb.), valamint sugárterapeuta és onkológus bevonásával. (4.14)
Összefoglalás
Egy lórúgással kezdődött minden… az elsődleges képalkotó vizsgálaton retroperitonealis térfoglalás volt látható, melyet a sérülés következményeként, hematomának véleményeztek. Egy év eltelte után, a nyakán észlelt duzzanat miatt, a beteg vizsgálatra jelentkezett. Nyaki UH, hasi UH, nyaki és hasi CT, MRI, core-biopszia, aspirációs citológia, ismét core-biopszia 2 alkalommal történt mintavétel a nyaki nyirokcsomóból, core-biopszia és aspirációs citológia, a szövettani vizsgálat azonban nem volt diagnosztikus értékű. A retroperitonealis teriméből 4 alkalommal történt UH vezérelt core-biopszia, eredménytelenül. Áttörést a supraclaviculáris nyirokcsomó exciziója hozott, melynek szövettani vizsgálata Hodgkin- limfómát igazolt. A szervült hematomának tünő retroperitonealis terimét a cHL manifesztációjaként értelmezték és ennek megfelelően kezelték. Az alkalmazott kemoterápia hatására a Hodgkin-Limfóma regresszióját észlelték, a retroperitonealis elváltozás további növekedése mellett. A terime műtéti eltávolítása, a cHL mellett egy második entitás jelenlétét tárta fel: Dedifferentialt Liposzarkóma.
Következtetések
A megnagyobbodott nyirokcsomók exciziója képezi a jelenleg érvényben lévő szakmai irányelvek szerint a standard eljárást a megmagyarázhatatlan nyirokcsomó megnagyobbodás esetén. A retroperitonealis képletek esetén az átfogó radiológiai vizsgálat majd az UH vezérelt core-biopszia javasolt. A gyanú esetén azonban, a képletek műtéti eltávolítása jelentősen meggyorsíthatja a diagnózis felállítását. Bár a trauma-hematoma összefügés egyértelműnek tűnhet, retroperitonealis képletek esetén gondoljunk a lágyrészdaganatokra is mint lehetőség. A lokalizáció függvényében évekig növekedhetnek észrevétlenül, a tünetek megjelenéséig és legtöbbször véletlenül kerülnek felismerésre. A modern diagnosztikai eszközök ellenére a kórismézés komoly kihívás elé állíthatja a kezelő orvost.
