A prosztatarák androgénfüggő betegség és az androgén deprivációsterápia (ADT) a visszaeső vagy áttétes betegek kezelésének fő pillére. A kasztráció-rezisztens prosztatarák (CRPC) biológiája továbbra is az androgénreceptor (AR) jelátvitelétől függ az AR-gén amplifikációján, túlzott expresszióján és ligandfüggetlen variánsok termelésén keresztül. Ez azt jelenti, hogy a CRPC-ben szenvedő betegek gyakrabban mutatnak javulást az új generációs hormonális szerek (NGHA-k), például az enzalutamid, az abirateron, az apalutamid és a darolutamid hatására. A gyógyszeres kezelés fejlődése ellenére az AR célzott kezelésének terápiás jelentősége nehezen megfogható, mivel a retrospektív és prospektív klinikai adatok azt mutatják, hogy az NGHA-k ebben a helyzetben kevéssé hatékonyak, a becsült általános válaszadási arány 12-13%.
A szerzők több, a közelmúltban megjelent, prospektív, randomizált klinikai vizsgálat eredményeit tanulmányozták, amelyek alapján NGHA-k figyelemre méltó hatékonyságát mutatták ki HSPC betegeknél, e gyógyszerek jelenlegi alkalmazása a CRPC-ről a HSPC-re (hormonszenzitív prosztatarákra) helyeződött át. A CRPC fenotípusa tehát megváltozott, így az NGHA-k ebben a tekintetben már nem lesznek hatékonyak. Bár az újabb kezelési stratégiák az AR-on túli targetekre koncentrálnak (pl. PARP-gátlók, radioligandok és immunterápia), a nemzetközi irányelvek továbbra is a tesztoszteron kasztrált szintjének fenntartását javasolják az előkezelt CRPC-betegeknél. Ez az ajánlás azonban megkérdőjelezhető bizonyítékokon alapul, amelyek egyetlen retrospektív vizsgálatból származnak, amely szerény előnyt mutatott a betegek teljes túlélésében, akinél az ADT-t egy elavult kemoterápiás kezeléssel együtt alkalmazták. Figyelemre méltó, hogy ezt a túlélési előnyt 4 későbbi retrospektív vizsgálat nem igazolta.
E megfontolások alapján kérdés, hogy van-e még szerepe a kasztrációnak az AR-független kezelésben részesülő CRPC-betegeknél az NGHA-k progresszióját követően?
Claps és munkatársai metaanalízise kimutatta, hogy a szérum tesztoszteron és a prosztatarák prognózisa közötti összefüggés a betegség természetes lefolyása során különböző klinikai körülmények között változik. A szerzők fordított összefüggést figyeltek meg a szérum tesztoszteron-koncentráció és a betegek prognózisa között, akár a progressziómentes túlélés (PFS), akár az OS tekintetében, metasztatikus HSPC betegeknél néhány hónappal az ADT- t követően. Ezzel szemben a CRPC-betegeknél a magasabb tesztoszteronszint hosszabb PFS-hez és OS-hez társult, függetlenül a kapott kezelés típusától (NGHA vagy docetaxel).
A CRPC-betegek tesztoszteronszintjének megfigyelt pozitív prognosztikai hatása megkérdőjelezheti az ADT fenntartásának célszerűségét a betegség ezen szakaszában, főleg ha nem hormonális kezeléseket, pl kemoterápát kap a beteg.
Ezt a kérdést egy nemrégiben publikált klinikai vizsgálatban (PON-PC) vizsgálták, amelyben a CRPC-betegeket randomizálták. A vizsgálatban a betegek docetaxelt kaptak ADT-vel vagy a nélkül. Az eredmények nem mutattak különbséget a hatékonyság tekintetében (OS, radiológiai és biokémiai PFS) a két kar között.
Sajnos a vizsgálat eredményeinek általánosítását 2 fő korlátozó tényező nehezítette:
(1) a vizsgálatot korán megszakították, amikor a tervezett betegek 1/3-át bevonták,
(2) az ADT megvonásával járó karban a randomizált betegek mindössze 7%-a ért el 0,5 ng/ml-nél nagyobb szérum tesztoszteronszintet a kezelésen kívüli fázisban, ezzel szemben HSPC-betegeknél az intermittáló ADT-ütemterv kezelés nélküli fázisában kb. 3 hónapra volt szükség a tesztoszteronszint normalizálódására.
A PON-PC betegek többségénél a hosszú távú ADT-expozíció miatti hereatrófia lehet a jelenség elfogadható magyarázata. E korlátozások ellenére a PON-PC vizsgálat megállapította, hogy az ADT abbahagyásával járó karba randomizált betegeknél, akik a kasztrációs tartomány feletti tesztoszteronszintet értek el, nem volt rosszabb a prognózis, mint az ellenpárjuknál. Ezzel szemben ebben az alcsoportban 4 hónapos, nem szignifikáns túlélési idő meghosszabbodás volt megfigyelhető, összhangban a Claps és munkatársai metaanalízisének eredményeivel. A PON-PC vizsgálat eredményei egyértelműen bizonyítják, hogy a legtöbb CRPC-betegnél a tesztoszteronszint nem áll helyre teljesen az ADT megvonásával, ami arra utal, hogy tesztoszteronpótló kezelésre van szükség.
A CRPC-ben a tesztoszteron-szupplementáció hatékonyságát és biztonságosságát az úgynevezett bipoláris androgénterápiát (BAT) vizsgáló tanulmányokban vizsgálták.
A BAT egy olyan terápiás stratégia, amely az ADT-vel kombinált injekciós tesztoszteron rendszeres adagolásán alapul. Az így létrejövő alternatív szuprafiziológiás és kasztrációközeli hormonkoncentrációk antiproliferatív aktivitást fejtenek ki az AR expresszió szabályozásának károsodása révén, válaszul a hormonális ingadozásokra, és ezt követően megzavarják a sejtosztódáshoz szükséges DNS-folyamatokat. A BAT, mint egyszeri antineoplasztikus terápia, klinikailag szignifikáns aktivitást mutatott mind a PSA-válasz, mind a betegség kontrollja tekintetében négy egykarú, előkezelt CRPC-betegek bevonásával végzett I/II. fázisú vizsgálatban.
A Denmeade és munkatársai által nemrégiben publikált BAT-tal végzett első randomizált klinikai vizsgálat (TRANSFORMER) a BAT-ot enzalutamiddal hasonlította össze abirateronra progresszív CRPC-betegeknél; a vizsgálat hasonló hatékonysági eredményeket mutatott a két, látszólag ellentétes terápiás stratégia esetében. Megjegyzendő, hogy az egészséggel kapcsolatos életminőség (HRQoL) és a betegek által jelentett eredmények (PRO) szignifikánsan a BAT-nak kedveztek az enzalutamiddal szemben, ami a tesztoszteronszint normalizálódásának köszönhető potenciális klinikai előnyre utal a fáradtság, a szexuális diszfunkció és esetleg más, hipogonadizmussal kapcsolatos metabolikus toxicitások tekintetében.
Ezek az adatok összhangban vannak a korábban idézett I/II. fázisú vizsgálatokkal, és egyértelműen azt mutatják, hogy a tesztoszteron biztonságosan adható a CRPC-betegeknek, és hogy a betegségre adott válasz és a HRQoL következetes javulása érhető el. Visszatérve a PON-PC vizsgálathoz, a hormonpótlásban részesülő betegeknél egy másik releváns jelenséget is megfigyeltek: leírták, hogy 4 vizsgálati alanynál, akiknek a tesztoszteron-szérumkoncentrációja a lagonista (LHRHa) megvonása után elérte a normális szintet, az ADT újraindításával tartós betegségkontroll volt elérhető. Részletezve, a négy betegből háromnál 50%-os PSA-csökkenést mutattak ki, egy esetben pedig radiológiai válaszról számoltak be. Az LHRH-A újbóli bevezetése utáni betegségkontroll időtartama ebben a kis sorozatban 4, 9, 14 és 28 hónap volt. Ez az eredeti, bár nem kontrollált vizsgálati eredményen alapuló megfigyelésazt sugallja, hogy a tesztoszteronszint helyreállításával az AR célzott terápiákra való korábbi érzékenysége helyreáll. Ami azt illeti, a fent említett nem randomizált tanulmányok közül három számolt be az újrakezdett enzalutamid- és az abirateron-kezelések hatékonysági eredményeiről a BAT progresszióját követően, és 16-88% közötti PSA-választ, valamint 4-6 hónapos PFS-t figyeltek meg. Továbbá a TRANSFORMER vizsgálatban a BAT-ra vs. enzalutamidra randomizált betegek mintegy 40%-a áttért az alternatív kezelésre progresszió esetén, ami lehetővé tette a két különböző szekvencia feltáró összehasonlítását. Érdekes módon azoknál a betegeknél, akik a BAT és az azt követő enzalutamid kezelési szekvenciát kapták, a kumulatív PFS szignifikánsan hosszabb volt, mint az ellenkező szekvencia esetén (28,2 vs.19,6 hónap).
A közelmúltban mutatták be a BAT plusz nivolumab/olaparib fázis II-es vizsgálatok előzetes eredményeit, amelyek hasonló CRPC előkezelt betegpopulációban bíztató, 40-47%-os PSA50 arányt mutattak. Megjegyzendő, hogy az olaparib kombinációban a PSA-válasz, valamint az objektív válasz független volt a DNS-károsodást javító génmutációs státuszától, ami a BAT PARP-gátlással való szinergista aktivitására utal.
Ezeket az adatokat randomizált III. fázisú vizsgálatok keretében validálni kell, amelyek célja a CRPC-betegeknél a tesztoszteron optimális beállításának (első vagy további kezelési sorok), ütemezésének (intermittáló vagy folyamatos) és lehetséges kísérő gyógyszerének megtalálása.
Összefoglalva
A bizonyítékok arra utalnak, hogy a szérum tesztoszteron pozitív prognosztikai szerepet játszik a CRPC-ben. Ezért kérdéses az ADT fenntartása azon betegeknél, akik egyidejűleg AR-független terápiában részesülnek. Valójában a tesztoszteronszint átmeneti helyreállítását követően a hormonális szerekkel ismételten elkezdett terápia sikeressége azt támasztja alá, hogy az AR-t célzó terápia hatékonysága kiterjeszthető CRPC esetén, ami releváns következményekkel jár a klinikai gyakorlatban, mivel ezeket a gyógyszereket jelenleg a hormonérzékeny betegség korai időszakában alkalmazzák. A CRPC-betegeknél a tesztoszteron gyors helyreállítása érdekében az ADT abbahagyása önmagában nem elegendő, hormonpótlásra van szükség.
A tesztoszteron pozitívan befolyásolhatja az életminőséget, ami a késői CRPC egyik legfontosabb klinikai végpontja. Az, hogy a CRPC-ben szenvedő betegek aktív antineoplasztikus terápiájához kapcsolódóan a tesztoszteronpótlást folyamatosan kell-e alkalmazni a normális határértékeken belüli stabil tesztoszteronszint elérése érdekében, vagy a BAT-menetrendet kell követni, azjövőbeni kutatások tárgya.
