Az urológusok az 1970-es évek óta sikeresen alkalmazzák az intravesikális immunterápiát a nem izom-invazív hólyagrákban (NMIBC) kezelésére. Csaknem fél évszázaddal később a bacillus Calmette-Guérin (BCG) az 1. szintű evidencia szerint továbbra is a magas kockázatú betegség standardja. A nagy kockázatú betegségben szenvedő betegek körülbelül egyharmadánál azonban a betegség kiújul vagy progrediál, ami gyakran radikális cisztektómiát tesz szükségessé. Felismerve, hogy hatékonyabb kezelési lehetőségekre van szükség, az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) a BCG-re nem reagáló NMIBC-t (BU-NMIBC) a kielégítetlen klinikai szükségletek területének minősítette.
Bizonyos tanulmányok az intravesikális pembrolizumab első alkalmazásáról számolnak be, egyidejű intravesikális BCG-adagolással. Ez az első intravesicalis checkpoint inhibitor (CPI) vizsgálat, mely kiterjedt és rendkívül korszerű transzlációs munkát foglal magában. Ez a dózis eszkalációs vizsgálat kilenc betegről számol be, 35 hónapos medián követési idővel és 22%-os 1 éves kiújulásmentes rátával, amely sajnos a COVID-19 világjárvány miatt idő előtt lezárult. A hosszabb távú eredmények kiábrándítóak voltak, 5/9 betegnél progresszió, 6/9 betegnél hólyagon kívüli kiújulás, 4/9 betegnél pedig halálozás a követés során. Az egyetlen, 21 napig tartó, 2. fokozatú hasmenéses epizód összhangban van a CPI-k ismert toxicitási profiljával. A myasthenia gravis egy halálos kimenetelű epizódját szintén a kezelésnek tulajdonították. Bár a myasthenia gravis a CPI-kezelés elismert mellékhatása, a bejelentett epizódok általában a kezelés viszonylag korai szakaszában jelentkeznek, míg ez az esemény körülbelül 4 hónappal a kezelés befejezése után következett be [3]. A BCG beadása után esetenként beszámoltak myasthenia gravisról, valamint hasmenésről, ami alternatív etiológiát jelenthet.
A pembrolizumabot – talán előre láthatóan – kimutatták a vizeletben, de a vérben nem, ami arra utal, hogy e nagy molekula alacsony szisztémás felszívódása az urotheliumon keresztül történt. A vizelet immunsejt-populációinak feltáró elemzése a CPI után, de a BCG megkezdése előtt immunhatásra utalt. Érdekes, hogy a késői relapszusú betegeknél a korai relapszusúakhoz képest szignifikánsan alacsonyabb granulocita- és magasabb limfocita-számot észleltek. Bizonyára van bizonyíték a túlélés javulására, alacsonyabb neutrofil (a granulocita-populáció domináns sejtje) és nyiroksejtek aránya a melanoma, a nem kissejtes tüdőrák és az urogenitális rák esetében a CPI-kezelés hatására. A vizsgálat térbeli transzkriptomikai elemzési elemei a legmodernebb technológia alkalmazását jelentik ezekre a daganatokra a kezelés során, ötvözve a tömeges szekvenálás előnyeit több géntermék vizsgálatával és a sejttípusok közötti térbeli kapcsolatokra vonatkozó információk megőrzésével.
A korai és a késői visszaesők között számos, biológiailag fontos különbséget figyeltek meg. A relapszusos betegeknél nagyobb stresszválaszt, az angiogenezis aktiválódását és a T-sejtek kimerülését tapasztalták. Ezzel szemben a veleszületett immunaktivitás magasabb volt, amit a plazma-, T- és NK-sejtek nagyobb mértékű infiltrációja kísért a késői relapszusban szenvedőknél. Bár ezek a vizsgálatok nem tesznek különbséget a CPI és a BCG-expozíció hatása között, rengeteg hipotézisgeneráló információt nyújtanak a jövőbeli randomizált, kontrollált vizsgálatok és az azokat kísérő transzlációs programok tervezéséhez.
A szisztémásan alkalmazott CPI-k megjelenése az urológiai rákkezelés számos aspektusát átalakította. A BU-NMIBC környezetben a Keynote 57 vizsgálat új utat nyitott a PD-1-gátló pembrolizumab szisztémás adagolásával.
A suburothelialis injekció révén lokálisan alkalmazott CPI-terápia lehetséges szerepét is vizsgálják. Ez a megközelítés vonzó alternatíva lehet, mivel az intravesicalis instillációhoz képest jobb urothelialis penetrációval, valamint a szisztémás CPI-hez képest jobb biztonságossággal és az immunológiai mellékhatások alacsonyabb arányával kecsegtet. Továbbá, az új immunmoduláló szerek, mint a nadofaragén firadenovec és az IL-15 szuperagonista N803 intravénásan beadva (BCG együttes alkalmazásával az N803 esetében) már kimutatták a BU-NMIBC-ben a szisztémás CPI-vel szemben potenciálisan jobb válaszokat
A helyi adagolás e szerek beadását az ezt a területet kezelő urológusok kezében hagyja, akik a cisztektómiát is fel tudják ajánlani. Meglátjuk, hogy az urológusok, vagy akár a szélesebb uroonkológiai közösség elfogadja-e a szisztémás CPI-k alkalmazását az összes kapcsolódó kockázattal együtt a BU-NMIBC kezelésében, amely definíció szerint lokalizált betegség.
Természetesen a BCG és a CPI együttes alkalmazása logikus tudományos indoklással rendelkezik, és bizonyítottan megvalósítható. A két jelentős mellékhatás előfordulása, még ha elfogadjuk is, hogy lehetséges alternatív okok is léteznek, a biztonságosságot nem erősíti meg, és további munkára van szükség ezen a területen.
A kísérő transzlációs vizsgálatokban az immuninfiltrátumokban megfigyelt változások azt sugallják, hogy az intravénásan beadott CPI-k képesek a helyi immunkörnyezetet módosítani. Hogy ez hasznos klinikai hatékonyságot eredményez-e, és hogy a helyi vagy a szisztémás CPI-kezelés lesz-e az előnyösebb megoldás, az még további vizsgálatot igényel.
