A daganatok grade-je (fokozata) fontos meghatározó tényező a nem izominvazív húgyhólyagrák progressziójában. Bár a Világegészségügyi Szervezet (WHO) 2004/2016-os osztályozási rendszere (kategóriák: alacsony malignitási potenciálú papilláris urotheliális neoplazma [PUN-LMP], alacsony fokozat [LG], és magas fokozat [HG]) az ajánlott, a WHO 1973-as (kategóriák: grade [G] 1, G2 és G3) és a WHO 1999-es grading rendszere (kategóriák: PUN-LMP, LG, HG/G2 és HG/G3) még mindig használatban vannak. Nemrég egy hibrid, háromszintű osztályozási rendszert javasoltak, amely a klinikailag heterogén WHO 2004/2016 HG kategóriáját HG/G2 és HG/G3 csoportokra bontja, miközben megtartja az alacsony fokozatot (LG). A jelenlegi tanulmány a G3 fokozat prognosztikai jelentőségét értékeli, összehasonlítva a G2-vel a HG NMIBC-ben diagnosztizált betegeknél.
Három különböző kohorszot alkalmaztak a primer Ta-T1 nem izominvazív húgyhólyagrák (NMIBC) esetében, kizárva azokat a betegeket, akiknél kevesebb mint 3 hónap utánkövetés, progresszió, vagy cystectomia történt 3 hónapon belül (1. kohorsz, n = 86; 2. kohorsz, n = 173; 3. kohorsz, n = 106). Ezen kizárások után az első (retrospektív) kohorsz 5145 beteget tartalmazott, akiket 1990 és 2018 között diagnosztizáltak (17 kórházban Európában és Kanadában). A második (népesség-alapú) kohorsz 2046 beteget tartalmazott, akiket 2013 és 2014 között diagnosztizáltak Svédországban. A harmadik (prospektív) kohorsz 2521 beteget tartalmazott, akiket 2014 és 2017 között diagnosztizáltak Skóciában. A háromszintű hibrid osztályozási rendszert, amely LG-t (beleértve a PUN-LMP-t), HG/G2-t és HG/G3-t tartalmazott, retrospektívan alkalmazták (patológiai felülvizsgálat nélkül) a három kohorszban, mind a WHO 1973, mind a WHO 2004/2016 (hasonló a WHO 2022-höz; 1. és 3. kohorsz), illetve a WHO 1999 alapján (2. kohorsz), ahol a PUN-LMP-t az LG kategóriába sorolták.
Kumulatív incidencia görbéket használtak, ahol az elhalálozás kompetitív eseményként szerepelt, és a primer diagnózis dátuma volt a kiindulópont a recidíva, a progresszió (izominvazív és/vagy metasztatikus betegség), valamint a húgyhólyagrákhoz (BC) kapcsolódó halál becslésére. Az összesített túlélést (OS) a Kaplan-Meier funkciókban bármely okból bekövetkezett halál alapján becsülték. Azoknál a betegeknél, akiknél nem voltak események, a legutóbbi követési időpontjuknál történt a helyreigazítás.
Az ismertetett tanulmány célja volt értékelni a HG/G3 és HG/G2 prognosztikai teljesítményét. Három független kohort 9712 elsődleges (első diagnózisú) Ta-T1 húgyhólyagdaganat esetét elemezték. A progresszióig eltelt időt kumulatív incidenciával és Cox regressziós modellekkel elemezték. A diszkrimináció mérésére Harrell C-indexét használták. Az elemzések során megállapították, hogy a HG/G3 esetében a progresszióig eltelt idő szignifikánsan rövidebb volt, mint a HG/G2 esetében a többváltozós analízisekben (1. kohort: hazard ratio [HR] = 1,92; 2. kohort: HR = 2,51, és 3. kohort: HR = 1,69). Az 5 éves progressziós kockázatok 18%, 20% és 18% voltak a HG/G3 csoportban, szemben a HG/G2 csoport 7,3%, 7,5% és 9,3%-os kockázataival. A hibrid grade-et alkalmazó Cox modellek jobban teljesítettek, mint a WHO 2004/2016-os rendszert használók (mindhárom kohort; p < 0,001). A három kohort C-indexei a WHO 2004/2016 esetén 0,69, 0,62 és 0,75 voltak, míg a hibrid grade esetén 0,74, 0,68 és 0,78. A magas fokozat (HG) kategóriájának HG/G2 és HG/G3 alosztályokra bontása lehetővé teszi a progresszió pontosabb megjóslását, és támogatja a hibrid osztályozási rendszer bevezetését a Ta/T1 húgyhólyagrákok esetében.
Az első (EAU-NMIBC) kohorszban a medián követési idő 47,3 hónap volt (interkvartilis terjedelem [IQR]: 23,6–85,1) azoknál a betegeknél, akiknél nem történt progresszió. Összesen 383 beteg esetében következett be progresszió. A progresszióig eltelt idő szignifikánsan rövidebb volt HG/G3 esetén, mint HG/G2 esetén (p < 0,001). Az 5 éves progressziós kockázat 2,5% volt (95%-os konfidencia intervallum [CI]: 1,8–3,3%) LG esetén, 7,3% (95% CI: 5,7–9,2%) HG/G2 esetén és 18% (95% CI: 16–20%) HG/G3 esetén. A multivariábilis elemzésben a HG/G3 esetén a progresszióig eltelt idő szignifikánsan rövidebb volt, mint HG/G2 esetén (veszélyességi arány [HR]: 1,92; 95% CI: 1,43–2,59). A hibrid osztályozási rendszert tartalmazó Cox-modell jobb teljesítményt mutatott, mint a WHO2004/2016 (log-likelihood p < 0,001). Harrell C-indexe 0,69 (95% CI: 0,67–0,71) volt a WHO2004/2016 esetében, míg a hibrid osztályozási rendszer esetében 0,74 (95% CI: 0,71–0,76).
A második (Swedish BladderBaSe) kohorszban a medián követési idő 60 hónap volt (IQR: 60,0–60,0) azoknál a betegeknél, akiknél nem történt progresszió. Összesen 188 beteg esetében következett be progresszió. A progresszióig eltelt idő szignifikánsan rövidebb volt HG/G3 esetén, mint HG/G2 esetén (p < 0,001). Az 5 éves progressziós kockázat 4,4% volt (95% CI: 3,2–6,0%) LG esetén, 7,5% (95% CI: 5,8–9,5%) HG/G2 esetén és 20% (95% CI: 17–24%) HG/G3 esetén. A multivariábilis elemzésben a progresszióig eltelt idő rövidebb volt HG/G3 esetén, mint HG/G2 esetén (HR: 2,51; 95% CI: 1,71–3,67). A hibrid osztályozási rendszert tartalmazó Cox-modell jobb teljesítményt mutatott, mint a WHO2004/2016 (log-likelihood p < 0,001). Harrell C-indexe 0,63 (95% CI: 0,59–0,64) volt a WHO2004/2016 esetében, míg a hibrid osztályozási rendszer esetében 0,68 (95% CI: 0,64–0,72).
A harmadik (skót) kohorszban a medián követési idő 50,4 hónap volt (IQR: 30,2–61,5) azoknál a betegeknél, akiknél nem történt progresszió. Összesen 165 beteg esetében következett be progresszió. A progresszióig eltelt idő szignifikánsan rövidebb volt HG/G3 esetén, mint HG/G2 esetén (p < 0,001). Az 5 éves progressziós kockázat 1,6% volt (0,95–2,5%) LG esetén, 9,3% (95% CI: 6,3–13%) HG/G2 esetén és 18% (95% CI: 15–21%) HG/G3 esetén. A multivariábilis elemzésben a progresszióig eltelt idő szignifikánsan rövidebb volt HG/G3 esetén, mint HG/G2 esetén (HR: 1,69; 95% CI: 1,07–2,66). A hibrid osztályozási rendszert tartalmazó Cox-modell jobb teljesítményt mutatott, mint a WHO2004/2016 (log-likelihood p = 0,019). Harrell C-indexe 0,75 (95% CI: 0,73–0,77) volt a WHO2004/2016 esetében, míg a hibrid osztályozási rendszer esetében 0,78 (95% CI: 0,75–0,80)
A progresszióhoz kapcsolódó idővel kapcsolatos eredmények hasonlóak voltak a húgyhólyagrákhoz kapcsolódó halálozás és az általános túlélés esetében, míg a recidívához kapcsolódó idő tekintetében nem találtak statisztikailag szignifikáns különbségeket. A Ta és T1 alcsoportok esetében az osztályozási rendszerek prognosztikai értékei összevethetők voltak a teljes kohorszéval, és az LG kategóriában a progresszióig eltelt idő hosszabb volt, mint a HG/G2 kategóriában.
Ez a tanulmány, amely három nagy kohorszot (9712 beteg) vizsgált, támogatja azt az osztályozási rendszert, amely figyelembe veszi a HG/G3 (WHO1973 vagy WHO1999 szerint) fokozott progressziós kockázatait a HG/G2-vel szemben, amely szerint az 5 éves kockázat HG/G3 esetében 18–20%, míg HG/G2 esetében 7–9%. Minden HG-beteget egyformán kezelni alul- vagy túlteljesítéshez vezethet, míg a HG kategóriát HG/G2 és HG/G3 alcsoportokra bontva lehetővé válna a kezelés személyre szabása, figyelembe véve például az adjuváns kemoterápiás instillációkat HG/G2 esetében, vagy korai radikális cystectomiát HG/G3 esetében.
Egy szisztematikus áttekintés során mindössze hét tanulmány (összesen 1263 beteg) tette lehetővé az izominvazív betegség progressziójának közvetlen összehasonlítását a WHO1973 és a WHO2004/2016 rendszerek között. Mindkét osztályozási rendszer prognosztikusnak bizonyult a progresszió szempontjából, azonban a WHO1973 több agresszív tumort azonosított a HG tumorok viszonylag nagy részében. Később van Rhijn és munkatársai, valamint Jahnson és munkatársai megmutatták, hogy a WHO1973 és a WHO2004/2016 kombinációjával létrehozott négyfokozatú rendszer (LG-G1, LG-G2, HG/G2 és HG/G3) jobb előrejelzője volt a progressziónak, mint bármelyik rendszer önmagában. Jahnson tanulmánya szerint a központi patológiai vizsgálat során a tumorok 71%-a HG volt, ami hangsúlyozza a HG csoport klinikai heterogenitását. Azonban, mivel a LG/G1 és LG/G2 közötti progresszió különbsége klinikai szempontból kevésbé bizonyult relevánsnak, és molekuláris-genetikai adatok a HG/G3-at külön entitásként azonosították, az International Society of Urological Pathology (ISUP) egy háromfokozatú hibrid rendszert javasolt. Később Downes és munkatársai (609 beteg esetében) igazolták, hogy ez a rendszer felülmúlta a WHO2004/2016 rendszert. Ezenkívül egy nemzetközi felmérés kimutatta, hogy a négyfokozatú rendszert sem a patológusok (ISUP), sem az urológusok (European Association of Urology) nem részesítették előnyben, míg a hibrid rendszer ígéretes alternatívának tűnt, mivel a többség úgy vélte, hogy a HG/G3 külön jelentése jelentős klinikai hatással lenne.
Jelen tanulmánynak a korlátai közé tartozik a kezelés protokollok változatossága és a G3 különböző meghatározásai a WHO1973 és WHO1999 rendszerekben (ami a metaanalitikus módszereket kevésbé teszi megfelelővé), főként európai populációk vizsgálata, és a központi patológiai felülvizsgálat hiánya. Ugyanakkor a tanulmány erőssége az egyedi betegadatok gazdagságában rejlik, amelyek különböző, független kohorszokból származnak, beleértve a retrospektív, populációalapú és prospektíven gyűjtött adatokat is. Így az eredmények következetessége ezen kohorszok között megerősíti azok érvényességét és megbízhatóságát.
Összefoglalva, a háromfokozatú hibrid osztályozási rendszer prognosztikai pontossága jobb volt, mint a WHO2004/2016 rendszeré, és a HG-betegek egy rosszabb prognózisú alcsoportja azonosítható a G3 bevonásával. A jelen tanulmány alapján a nagy HG kategória HG/G2 és HG/G3 felosztása klinikailag jelentős információkat közvetít, és erősen javasolt.
