A húgyúti daganatok, például a prosztatarák, a húgyhólyagrák és a vese karcinóma a leggyakoribb daganattípusok. Ezek közül a prosztatarák a negyedik helyen áll a világon az előfordulási gyakoriság tekintetében (második a férfiak között), míg a hólyagrák a 9. és a veserák a 13. a sorban. Ezek a betegségek a korai szakaszukban gyakran tünetmentesek maradnak, néhány betegnél műtét utáni kiújulás vagy áttét jelentkezik, ami a betegség progressziójához vezet. Az előfordulás fokozatos emelkedése mellett a húgyúti daganatok mortalitási aránya továbbra is riasztóan magas. Jelenleg az elsődleges kezelés túlnyomórészt magában foglalja a korai stádiumú műtétet és a fejlett átfogó daganatterápiát. Azonban a végső cél, a teljesen személyre szabott kezelés, sajnos még nem valósult meg teljesen, és sürgető szükség van egy alapos vizsgálatra a különböző tumor génexpressziós profilok és a megfelelő személyre szabott kezelési stratégiák azonosítása céljából.
A laktát-dehidrogenáz A (LDHA) döntő szerepet játszik a glikolízis folyamatában, és szoros kapcsolatban áll a húgyúti daganatok anaerob glikolízisével. Ezért ajánlatos átfogó vizsgálatot végezni az LDHA-nak ezekben a daganatokban zajló bonyolult mechanizmusaira vonatkozóan, amely elméleti alapot teremthet a korai diagnózishoz és a korszerű kezeléshez. Az alábbiakban ismertetett vizsgálat összefoglalja az LDHA ra vonatkozó, jelenleg rendelkezésre álló kutatási eredményeket és azok lehetséges alkalmazását húgyúti daganatokban, azzal a céllal, hogy a kutatók számára egy új perspektívát nyisson.
Az LDHA megemelkedett szintjét magas daganatterheléssel hozták összefüggésbe, és a rossz prognózisú rák markerének és előrejelzőjének is tekinthető. A közelmúltban egyre több tanulmány foglakozott a LDHA jelentőségével, azonban egy átfogó szisztematikus áttekintés, amely konkretizálja az LDHA szerepét és mechanizmusát az urológiai daganatok esetében, hiányzott. Ez a tanulmány igyekszik tisztázni az LDHA funkcióit és az upstream/downstream mechanizmusait a prosztatarák, a hólyagrák és a veserák esetében.
Az LDHA élettani funkciói
A laktát-dehidrogenáz (LDH) egy nikotinamid-adenin-dinukleotid (NAD)-függő enzim, amely három alegységből épül fel, az LDHA, az LDHB és az LDHC. Ezek az alegységek képesek hat különböző tetramer izoenzimbe összeállni, és a test különböző szöveteiben oszlanak el. Az LDHA-ról ismert, hogy kritikus szerepet játszik az emberi szervezet különböző élettani folyamataiban. Az LDH túlnyomórészt a citoplazmában található, különösen az izomsejtekben, vörösvérsejtekben és bizonyos típusú daganatsejtekben. Az LDHA fő funkciója a laktát és a piruvát közötti redoxreakció elősegítése, amely létfontosságú folyamat az energiatermeléshez és -tároláshoz. Ez a mechanizmus elengedhetetlen ahhoz, hogy az izomsejtek gyorsan energiát termeljenek megerőltető fizikai tevékenység során, és a vörösvérsejtek elsődleges energiaforrásaként is szolgál. Így az LDHA részvétele a sejtanyagcserében, – különösen az energia-anyagcserében, – hangsúlyossá teszi az emberi szervezet egészségre és működésre gyakorolt hatását. Ezenkívül az LDHA aktívan részt vesz az anaerob glikolízis folyamatában is. Olyan körülmények között, ahol korlátozott az oxigénellátás, a sejtek a glikolízisre támaszkodnak az energia előállításához, és az LDHA kulcsszerepet játszik ebben az anyagcsere-folyamatban is. Elősegíti a piruvát laktáttá történő átalakulását NADH termeléssel, ami egy döntő fontosságú elektron donor a sejtlégzés számára. Ez az enzimaktivitás nemcsak támogatja az energiatermelést, de szabályozza is a NAD+/NADH egyensúlyt a sejten belül, ezáltal fenntartva celluláris redox homeosztázist. Ez az egyensúly egyaránt létfontosságú a sejtek anyagcseréjének stabilitása és a hatékony energiatermelés szempontjából. Végül érdemes megjegyezni, hogy az LDHA aberráns expressziós szinteket mutat bizonyos betegségekben, különösen daganatokban, ezért ígéretes jelölt a betegségek diagnosztizálására és a terápiás beavatkozás megkezdésére. Összefoglalva az LDHA döntő szerepet játszik a sejtek anyagcsere szabályozásában, az energia előállításban és tárolásban, valamint a redox egyensúly fenntartásában. Kapcsolata különböző kórképek kialakulásával és progressziójával kiemeli a fiziológiai és patológiai jelentőségét.
Ebben a tanulmányban az LDHA mechanizmusokat vizsgálták prosztatarák, húgyhólyagrák és vese karcinóma esetén (RCC).
Megvizsgálták az LDHA, mint biomarker szerepét a húgyúti daganatok felismerésében. Megállapították, hogy az LDHA szabályozza a daganatsejtek anyagcsere jellemzőit a húgyúti rendszer daganataiban. Emellett kimutatták, hogy az LDHA befolyásolja a gyógyszerrezisztenciát a húgyúti rendszer daganatainak kezelésében. Több tanulmány is készült az LDHA enzimatikus státuszának feltérképezésére. Születtek az LDHA-gátlókkal, mint gyógyszerekkel kapcsolatos kutatási eredmények urológiai daganatok kezelése kapcsán.
Széles körben elismert, hogy az LDHA kulcsfontosságú sebességkorlátozó enzim a glikolitikus útvonalon belül. Az is közismert, hogy szinte minden daganat alapvetően támaszkodik a glikolízisre, ezért az LDHA jelentős figyelmet kapott a daganatkutatás területén, beleértve a húgyúti rendszert érintőket is. Számos vizsgálat hangsúlyozta az aerob glikolízist, mint a húgyúti daganatok jellegzetes jellemzőjét, rámutatva az LDHA döntő szerepére az ilyen rosszindulatú daganatok kialakulásában és progressziójában. Ennek ellenére az átfogó és szisztematikus tanulmányok az LDHA pontos szerepének és patomechanizmusainak tisztázására a húgyúti daganatok kialakulásában továbbra is hiányoznak. Ezért ennek a tanulmánynak a fő célja, hogy aprólékosan tisztázza az LDHA sokrétű funkcióit, ezáltal friss nézőpontot kínáljon a kutatóknak.
A prosztatarák kutatás területén nyilvánvaló, hogy az LDHA túlnyomórészt a daganat proliferációjáért, valamint a metasztázisok, a gyógyszerrezisztencia, és az androgén refrakteritás kialakulásáért tehető felelőssé. Figyelemre méltó ebben a kutatásban a KDM4B és KDM4C LDHA-val való interakciójának megfigyelése prosztatarákban, bemutatva a CRPC-nek a metasztatikus prosztatarákban a különböző jelátviteli útvonalakon keresztül betöltött szerepeit. Ez kiemeli a KDM4 családnak a prosztatarákra gyakorolt hatásában rejlő lehetőségek széles körét, ami további kutatásokat késztet a KDM4 családtagok szabályozó funkcióira a gyógyszerrezisztenciára és a metabolizmusra vonatkozóan a prosztatarák összefüggésében.
Ezzel párhuzamosan az LDHA túlzott expresszióját a hólyagrákban is megfigyelték. Azonban a kutatás ezen a területen némileg korlátozottabb a prosztatarákhoz képest. A meglévő tanulmányok túlnyomórészt a proliferációt, a metabolizmust és a gyógyszer rezisztenciát helyezik a középpontba a húgyhólyagrák esetében. Ott viszonylag kevés tanulmány létezik az LDHA szerepéről hólyagrák távoli áttét és nyirokcsomó-áttét képződésében betöltött szerepére vonatkozóan, ami azt jelzi, hogy az LDHA esetleg nem fejt ki szignifikáns hatást a távoli metasztázisok és nyirokcsomó áttét előfordulására, azt sugallva, hogy az LDHA szerepe potenciálisan az anyagcserére gyakorolt hatásain keresztül a betegség korai és intermedier stádiumaiban van jelen.
Az LDHA-val kapcsolatos kutatások az RCC-ben értékes meglátások, amelyek nagyjából három kategóriába sorolhatóak: az LDHA mint potenciális biomarker vizsgálata RCC esetében, az LDHA szabályozó szerepének tisztázása az RCC anyagcserefolyamataiban, valamint az LDHA és az upstream/downstream fehérjék között kölcsönhatások feltárása ezzel a betegséggel összefüggésben. A nyomozás LDHA biomarker szerepére vonatkozóan az RCC-ben alapos és mindenre kiterjedő volt. A kutatók az RCC biomarkereinek széles skálájának vizsgálatával kezdték, majd az LDH-ra és a D-laktát-dehidrogenázra összpontosítottak. Ez vezetett a veserák különböző altípusainak részletesebb vizsgálatához.
Amikor az LDHA szerepét tárgyalják a tumorsejtek anyagcseréjében és a Warburg-hatást, nem hagyhatóak figyelmen kívül más, a daganat kialakulásában és progressziójában szerepet játszó döntő tényezők, mint például az angiogenezis és a daganatsejtek oxigénnel való ellátásának kapcsolata. Az LDHA jelentősen befolyásolja glikolízist a tumorsejtekben, és ezzel párhuzamosan a tumor mikrokörnyezetében zajló angiogenezis számára bőséges oxigénellátást biztosít. Ez valójában egy sarkalatos pontja a célzott tumor-terápiának, ami arra készteti a kutatókat, hogy felfedezzenek minél több molekulát, amelyek megjósolhatják az antiangiogén terápiák hatékonyságát. Ráadásul az LDHA párhuzamos kapcsolatot mutathat más urológiai daganatokban alkalmazott biomarkerekkel. Számos tanulmányban kimutatták, hogy az LDHA erősen expresszálódik különböző daganatsejteken, és prediktív markerként szolgálhat az áttét, a recidíva és a prognózis tekintetében különféle egyéb diagnosztikai mutatókkal együtt (pl. húgyhólyagrák és prosztata biopszia, vizelet-citológiája stb.). Ez a megközelítés nem csak növeli a biomarkerek pontosságát, hanem potenciálisan növeli azok megbízhatóságát is, ha egyik alapvető klinikai alkalmazássá válik az urológiában a jövőben. Végül az LDHA szerepére vonatkozóan bizonyított, hogy egy lehetséges kiegészítő diagnosztikai módszer az urológiai daganatok esetében, és erősebb prognosztikai irányító szerepet mutat. Tanulmányok kimutatták, hogy az LDH fontos szerepet tölthet be a daganat-trombus prognózisának előrejelzésére. Emellett az LDHA kimutatása szérumból ill. a vizeletből olyan előnyöket kínál, mint a non-invazivitás, a megfizethetőség, és az egyszerűség. Képalkotó és tüneti módszerekkel együtt jól irányíthatná a betegek kezelését és a prognózist.
Összefoglalva, az LDHA sokrétű szabályozó funkciót lát el a daganat proliferációban, a metasztázisok kialakulásában, a daganat anyagcserében és a gyógyszerrezisztencia kialakulásában prosztatarák, hólyagrák, és vesesejtes karcinóma esetében. Aktívan részt vesz a rosszindulatú daganatok különböző jelátviteli útvonalaiban, hogy ezekben specifikus hatásokat váltson ki.
