Az androgén deprivációs terápia (ADT) optimális alkalmazása prosztatarák kezelésében régóta vitatott téma volt, amíg a legutóbbi randomizált vizsgálatok világosabb képet nem adtak. A 2017-es kulcsfontosságú tanulmányok a salvage radioterápia (SRT) és ADT kombinációjának hatásait vizsgálták, és jelentős előnyöket mutattak a progressziómentes túlélésben (PFS) és az általános túlélésben (OS).
A GETUG-AFU vizsgálatot 743 pT2-pT4, pN0 vagy pNx patológiás stádiumú, posztradikális prostatectomiát követően a detektálhatatlan szint és <2 ng/mL közötti PSA-val rendelkező betegek bevonásával végezték. A betegek randomizálták, így az egyik csoport egyidejű ADT (6 hónapig tartó LHRH analóg) és SRT (66 Gy) kezelésben részesült, a másik csoport csupán SRT-t kapott. Az eredmények az alábbiak voltak: 112 hónapos medián követésnél a 10 éves PFS 64% volt a kombinált terápiás csoportban, szemben az SRT egyedüli alkalmazásával elért 49%-kal (P <0.001). Az OS és a metasztázis-mentes túlélés (MFS) között nem volt szignifikáns különbség.
Az RTOG 9601 vizsgálat során 760 beteget vontak be, akiknél a biokémiai kiújulás (BCR) megerősítést nyert, és PSA szintjük ≤4 ng/mL volt. A fókuszban pT2 vagy pT3N0 stádiumú, pozitív sebészi margókkal rendelkező betegek álltak. A betegek 64,8 Gy dózisú RT-t kaptak, ADT-val (24 hónap bicalutamid, 150 mg/nap) vagy anélkül. Eredmények: 13 éves medián követésnél a bicalutamid csoportban 24%-kal alacsonyabb biokémiai kiújulás-mentes túlélési arányt figyeltek meg, javult az OS (76,3% vs. 71,3%) és alacsonyabb volt a távoli metasztázisok előfordulása (14,5% vs. 23,0%). Egy másodlagos elemzés azt mutatta, hogy az ADT javította az OS-t, különösen azoknál a betegeknél, akiknek a PSA szintje 0,6 és 1,5 ng/mL között volt, de az alacsonyabb PSA szinttel rendelkezőknél a késői toxicitás fokozott kockázata miatt nem volt előnyös.
2018-ban egy szisztematikus áttekintés keretet javasolt az ADT és SRT alkalmazásának megfontolására a kockázati kategóriák alapján. E keretrendszer szerint az egyedüli (azaz ADT nélküli) SRT-kezelésre csak a jó prognózisú, azaz negatív széli részekkel, Gleason 6-os értékkel és PSA <0,6 ng/mL szinttel rendelkező betegek alkalmasak. Kedvezőtlen prognózissal, azaz Gleason >7, pozitív margókkal és PSA >0,5 ng/mL-rel rendelkező betegeknek hosszú távú ADT-ra (24 hónap) van szükségük. Ez a keretrendszer azonban nem vett figyelembe más fontos tényezőket, mint a patológiai stádium, életkor, társbetegségek, vagy hogy melyik kezelési opció (pl. 24 hónap antiandrogén terápia vs. 6 hónap LHRH analógok) javasolt. Bár a Gleason értéket fontos prognosztikai tényezőként tartalmazta, nem egyezett meg a főbb fázis III vizsgálatok beválasztási kritériumaival.
A RTOG 9601 és a GETUG-AFU 16 vizsgálatok másodlagos elemzése, amelyet 2019-ben az American Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ASTRO) találkozón mutattak be, 1400 betegen készült, akik korai SRT-t kaptak és PSA szintjük ≤0.5 ng/mL volt a randomizáció során. Az ADT RT-hez való hozzáadása nem javította az általános túlélést (OS), függetlenül a RT sémától, így a szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy az ADT nem indikált ebben a betegcsoportban. Sőt, az elemzés arra is utalt, hogy a bicalutamid hosszú távú (24 hónapos) alkalmazása potenciálisan negatív hatással lehet a túlélésre. Ezzel szemben a magasabb PSA szinttel rendelkező betegek (>0.6 ng/mL) valóban profitáltak az ADT-ből, amely javította az OS-t.
A RTOG 0534 vizsgálat három különböző kezelést hasonlított össze: Salvage prosztataágy radioterápia (PBRT) (64.8–70.2 Gy) alkalmazása a kontroll csoportban; Salvage PBRT (ugyanazzal a RT sémával) neoadjuváns és egyidejű ADT-val (4–6 hónap); Salvage PBRT (ugyanazzal a RT sémával) elektív kismedencei RT-vel és ugyanazzal az ADT protokollal. A 6,4 éves medián követésnél (n = 1191) az ADT hozzáadása a két kezelési csoportban szignifikáns javulást mutatott az 5 éves PFS-ben (71% a kontroll csoportban vs 83% a PBRT + ADT csoportban vs 89% a PBRT + ADT + kismedencei RT csoportban). Az 5 éves MFS arány >90% volt mindhárom csoportban, jelentős eltérések nélkül. A vizsgálat végső eredményeinek publikálása világosabb képet fog adni az ADT és SRT kombinációjának előnyeiről azoknál a betegeknél, akiknek PSA szintje >0.1–2 ng/mL, és segít definiálni az elektív kismedencei RT szerepét pN0–pNx betegeknél.
Japán fázis III vizsgálat: Egy, Japánban végzett fázis III vizsgálat 2020-ban közzétett eredményei az SRT-t (64.8 Gy a prosztataágyra) hasonlították össze bicalutamid 80 mg-mal és ADT-val (bicalutamid 80 mg) BCR-rel rendelkező betegeknél (PSA szint 0.4–1 ng/mL). A tanulmány célja az volt, hogy összehasonlítsa a progresszióig eltelt időt (az időt, amikor LHRH analóg terápia indult) a két csoportban. 5,5 éves medián követésnél (105 beteg mindkét csoportban) a progresszióig eltelt idő hosszabb volt az SRT-vel kezelt betegeknél (8,6 év), mint a bicalutamiddal kezelt csoportban (5,6 év), ami arra utal, hogy az SRT és ADT kombinációja felülmúlja az ADT-t önállóan a BCR-rel rendelkező betegeknél.
A RADICALS és a GETUG-AFU 17 vizsgálatokban az ADT hatása a kezelési eredményekre nem ismert. A RADICALS vizsgálat adatai még nem kerültek publikálásra, míg a GETUG-AFU 17 vizsgálatban mindkét csoport azonos ADT protokollt kapott.
Ezek a vizsgálatok kiemelik, hogy az ADT kombinálása a SRT-vel különböző PSA szintek mellett eltérő hatással lehet a kezelési eredményekre, és hangsúlyozzák a kockázati tényezők és a beteg preferenciák figyelembevételének fontosságát a kezelési döntések során.
A prosztatarákos betegek radioterápia (RT) indikációjával kapcsolatos fő vita eddig az optimális időpont meghatározása volt (adjuváns vs. korai salvage RT). Három, nemrégiben közzétett klinikai vizsgálat—RADICALS, GETUG és a Radiotherapy – Adjuvant Versus Early Salvage (RAVES)—valamint az ARTISTIC metaanalízis, amely 2151 beteget foglalt magában, azt mutatta, hogy nincs szignifikáns különbség az adjuváns és a salvage RT PFS arányai között. Ennek következtében a korai SRT (PSA szint ≤0,5 ng/mL) most már az optimális megközelítésnek számít a posztoperatív RT-ben. Ezek a vizsgálatok megállapították, hogy a Grade ≥II húgyúti toxicitás jelentősen magasabb volt az adjuváns RT-t kapott betegek körében, mint a korai SRT-t kapottak esetében: inkontinencia (5,3% vs. 2,7%) és húgycsőszűkület (8% vs. 4%).
Az ADT hatásáról a RADICALS és GETUG-AFU 17 vizsgálatokban eddig nem tettek közzé információt. Azt is kimutatták, hogy a posztoperatív szövettani leletek kb. 65%-ban stádiumváltást mutattak a betegeknél. A posztoperatív stádiummigráció és az urológusok körében tapasztalható tendencia, hogy magas kockázatú prosztatarákban szenvedő betegeket kezelnek, figyelemre méltó növekedést eredményezett a posztoperatív RT-re jogosult betegek számában. Ez újabb vitákat generált az ADT optimális időzítésével és időtartamával kapcsolatban, különösen azoknál a betegeknél, akiknek a daganat mérete és agresszivitása miatt gyakran kedvezőtlen a prognózisa.
A salvage RT és az ADT széles körben alkalmazott a klinikai gyakorlatban a radikális prostatectomia (RP) után kialakuló BCR-os betegek kezelésére. A National Comprehensive Cancer Network (NCCN) irányelvei és a legtöbb retrospektív vizsgálatok az ADT felírásának döntését a kezelőorvosra bízták annak ellenére, hogy nincs egyértelmű tudományos bizonyíték ennek az ajánlásnak a támogatására. A retrospektív vizsgálatokban a hormonkezelésben részesült betegek aránya 33%-tól 71%-ig terjedt, de általában olyan betegek körében, akik kedvezőtlen prognózisú tényezőkkel rendelkeztek (Gleason score >7, pT3–T4 stádium, PSA szint >1 ng/mL BCR esetén, és PSA duplázási idő <6 hónap).
A legtöbb vizsgálat megállapította, hogy az ADT szignifikánsan meghosszabbította a biokémiai kiújulás-mentes túlélést (BRFS), különösen a BCR-nél >1 ng/mL PSA szinttel rendelkező betegek esetében. Fontos, hogy egyes vizsgálatokban az ADT alacsonyabb távoli metasztázis előfordulási arányokkal is társult. A Jia et al. által végzett metaanalízis később megerősítette ezeket az eredményeket, 37%-os kockázatcsökkenést demonstrálva a BCR előfordulásában, amikor a SRT-t ADT-vel kombinálták. Ez a tendencia hangsúlyozza annak szükségességét, hogy meghatározzák, mely betegek profitálnak leginkább az SRT és adjuváns ADT kombinációjából. A további kutatások szükségesek annak érdekében, hogy pontosabb képet kapjanak a betegpopulációk kockázati tényezőiről és a kezelés hatásairól. Ebből a célból multicentrikus, III. fázisú vizsgálatot terveznek, hogy meghatározzák az ADT optimális időtartamát (6 vs. 24 hónap).
Több vizsgálat által alkalmazott megközelítés filozófiájával összhangban, amely a prosztatarák diagnózisakor alkalmazott kockázati besorolási rendszer fejlesztésére irányult, három kockázati csoportot javasolnak jelen tanulmány készítői. Az alacsony kockázatú betegek nem részesülnek hormonkezelésben, különösen a hosszú távú ADT esetében, mivel ennek a kezelésnek káros hatásai lehetnek. Ezzel szemben a közepes és magas kockázatú betegek jelöltek lehetnek az ADT és RT kombinációjára. Azonban az ADT optimális időtartama e betegek esetében (6 vs. 24 hónap) továbbra is meghatározatlan, és azt prospektív, randomizált vizsgálatban kell meghatározni. Jelen tanulmány erősségei közé tartozik, hogy az URONCOR 06-24 az első olyan kutatás, amely az ADT időtartamát kockázati csoportok alapján elemzi posztoperatív szcenáriókban. Emellett bevezeti a metabolikus képalkotást a diagnózis és a nyomon követés során a kiújulás jobb jellemezhetősége érdekében. Az SRT szempontjából lehetővé teszi a mérsékelt hipofrakcionált sémát, ami a legtöbb RT osztályban gyakori gyakorlat. A tanulmány korlátai közé tartozik a molekuláris biomarkerek hiánya, amelyek további információval szolgálhatnának a kezelési ajánlásokhoz.
