A páciensminta alapú modellek (PDM) az onkológiai kutatások egyik ígéretes új területét képviselik, különösen a húgyhólyagrák kezelésében. Ezek a modellek olyan betegekből származó szövetminták vagy sejtvonalak, amelyeket in vitro vagy in vivo használva lehetővé teszik a kutatók számára, hogy valósághűbb képet kapjanak arról, hogyan reagál a rák a különböző terápiákra. Előnyei, hogy személyre szabott kezelési stratégiák fejlesztését segíti elő, mivel a beteg saját rákos sejtjeiből létrehozott modellek lehetővé teszik a kezelések hatékonyságának egyénre szabott vizsgálatát, így a terápia optimalizálható a beteg számára. Ugyanakkor ez prediktív validációs eszközként is alkalmazható, mivel ezek a modellek a beteg saját daganatából származnak, jobban tükrözik a tumor mikrokörnyezetét és heterogenitását, amely jelentős különbségeket mutathat más kísérleti rendszerekhez képest. Új gyógyszerek fejlesztése és tesztelése terén is hasznosak, hiszen az új kezelések preklinikai vizsgálatainak egyik legnagyobb kihívása az, hogy a kísérleti állatmodellek nem mindig tükrözik pontosan az emberi betegséget. A PDM-ek megoldhatják ezt a problémát, mivel emberi szövetből származnak.
A módszer kihívásai között meg kell említeni, hogy a betegből származó rákmodellek előállítása és fenntartása időigényes és technológiailag komplex folyamat, amely jelentős szakértelmet és anyagi forrásokat igényel. Problémát jelent a genetikai és környezeti heterogenitás, mivel a PDM-ek változatossága megnehezítheti az általános következtetések levonását, mivel a tumorok genetikai eltérései és a mikrokörnyezet különbségei nagymértékben befolyásolhatják a terápiás válaszokat.
A húgyhólyagrák kezelésében a betegből származó modellek lehetőséget nyújtanak arra, hogy a kutatók és klinikusok jobban megértsék a betegség mechanizmusait, és személyre szabott terápiákat fejlesszenek ki. A jövőben ezek a modellek kulcsfontosságú szerepet játszhatnak a precíziós onkológiában, elősegítve a hatékonyabb és célzottabb kezeléseket.
Személyre szabott orvoslás egy gyorsan fejlődő terület, amelynek célja, hogy a betegeket egyedi molekuláris jellemzőik alapján testreszabott kezelésekben részesítse, ezáltal hatékonyabb daganatos ellátást és jobb eredményeket nyújtva. A terápia kimeneteleinek előrejelzése főként molekuláris biomarkereken alapul. Egy alternatív megközelítés a betegektől származó in vitro modellek közvetlen gyógyszertesztelése, feltéve, ha ezek hűen visszaadják az in vivo környezetet. A modellek többsége betegtől származó organoidok (PDO), amelyek önszerveződő, háromdimenziós szövetkultúrák, amelyek reprodukálják a szerv struktúráját, és utánozzák az eredeti szövet fiziológiai és funkcionális jellemzőit. A daganatból származó organoidok esetében meg kell őrizni az eredeti szövet genotípusát és a heterogén sejtpopulációk jelenlétét. Hagyományosan a PDO-k fenntartják és kibővítik az epithelialis és daganatsejt kompartmenteket, míg a szöveti mikrokörnyezet (TME) sejtjei, mint például a stroma, az immun- és endothelsejtek idővel kiürülnek. Az együtt tenyésztett modellek fejlesztése lehetővé teszi azoknak a gyógyszereknek a tesztelését, amelyek elsősorban a TME-t célozzák, valamint a daganatsejtek és TME-jük közötti kölcsönhatások vizsgálatát a kezelés során.
A húgyhólyag daganat egy elterjedt és rendkívül heterogén betegség. Ennek ellenére viszonylag kevés olyan cselekvő molekuláris eltérés található, amely miatt szükség van a különböző helyzetekben alkalmazott személyre szabott kezelési stratégiákra: (1) intravesicalis terápia nem izominvazív húgyhólyag daganat (NMIBC) esetén; (2) (neo)adjuváns perioperatív szisztémás terápia izominvazív húgyhólyag daganat (MIBC) esetén; és (3) szisztémás daganatellenes terápia metasztatikus betegség esetén. Különösen az előrehaladott vagy metasztatikus húgyhólyag daganat prognózisa továbbra is kedvezőtlen. Évtizedekig tartó, főként platinumbázisú kemoterápia után az előrehaladott húgyhólyag daganatok kezelése az utóbbi években forradalmasodott az immunterápiás szerek, antitest-drug konjugátumok és fibroblaszt növekedési faktor receptor (FGFR) inhibitorok bevezetésével. Ennek ellenére a FGFR eltérések tesztelésén és a PD-L1 immunhisztokémiai értékelésén kívül hiányoznak a terápiás kimeneteleket előrejelző molekuláris markerek. Még az évtizedek óta széles körben alkalmazott kemoterápia esetében sem alkalmaznak molekuláris markereket a klinikai rutinban, annak ellenére, hogy retrospektív erőfeszítések utalnak arra, hogy a tumorsejtek fenotípusos állapota összefügg a kemoterápiára adott válaszokkal.
Egy nemrég megjelent tanulmányban számolnak be arról, hogy a rövid távú PDO-k klinikai vizsgálati méretű alkalmazása megvalósítható. A szerzők bizonyítékokkal támasztják alá, hogy a PDO-k hasznos modellek a betegek specifikus gyógyszerreakcióinak előrejelzésére, és a terápiás előrejelzés molekuláris markereinek azonosítására szolgálhatnak. Összesen 106, előrehaladott húgyhólyag daganatos mintából 65 PDO kultúrát hoztak létre, és átfogó molekuláris elemzések széles spektrumát végezték, beleértve a célzott DNS, RNS és egysejt RNS (scRNA) szekvenálást, valamint fehérjearányokat. Az eredmények azt mutatják, hogy a rövid távú PDO-k genetikai és transzkripciós szempontból reprezentatívak az eredeti daganatra, és tumor, stroma és immunsejtek keverékével jellemezhetők, amely alátámasztja ennek a technikának a potenciálját az in vivo viselkedés pontos modellezésére ex vivo/in vitro környezetben. Ezen kívül a szerzők 32 gyógyszer, köztük gemcitabin/ciszplatin, metotrexát, vinblasztin, doxorubicin és ciszplatin (MVAC), a húgyhólyag daganatok leggyakoribb kemoterápiás kezeléseinek reakcióit tesztelték.
Ezek a gyógyszertesztek betegspecifikus reakciókat eredményeztek, amelyeket a szerzők molekuláris markerekkel társítottak. Kifejezetten arra a következtetésre jutottak, hogy a TP53, RB1 és KDM6A eltérések összefüggésben állnak a gemcitabinra adott válasszal, míg a CDKN2A, KMT2D és PBRM1 eltérések a MVAC-ra adott válasszal.
Ellenben a közelmúltban publikált, hosszú távú, húgyhólyagdaganat PDO-kkal kapcsolatos jelentésekkel, ebben a tanulmányban nem figyeltek meg átmenetet a luminalis és a bazális fenotípus között a 20 napig terjedő kultúra során. Figyelembe véve a kemoterápiás válasz és a bazális, valamint luminalis fenotípusok közötti összefüggést, ez a javulás pontosabb összefüggést jelenthet a klinikai kimenetekkel. Hasonlóképpen, a genetikai eltérések észlelése a szövetek és az organoidok között konzisztens volt. A 15 minta közül csak egyben észleltek eltérő eredményeket; FANCF-változás feldúsulását figyelték meg eltérő fenotípussal együtt. A szerzők azt feltételezik, hogy potenciális összefüggés van a genotípus és a fenotípus között, amelyet nagyobb kohorszban kell validálni. Érdekesség, hogy a korábbi scRNA szekvenálás a húgyhólyag daganat organoidokban bizonyítékot nyújtott arra, hogy a különböző molekuláris osztályokhoz rendelt sejtek alcsoportjai léteznek ugyanazon szövetmintában vagy organoidban, ami arra utal, hogy a meglévő sejtheterogenitás különböző fenotípusokat eredményezhet hosszú távú kultúra után.
A tanulmányban bemutatták, hogy a PDO-k reprezentálják azokat az elsődleges daganatos szöveteket, amelyekből származtak. Mindazonáltal még nem bizonyították, hogy a PDO-kban megfigyelt gyógyszerreakciók előrejelző szerepet játszanak a húgyhólyag daganatok klinikai kimeneteiben. E kérdésre csak prospektív (és ideálisan intervenciós) vizsgálatok során lehet válaszolni, amelyekben az organoid kultúrákat a kezelés megkezdése előtt hozzák létre, és a klinikai válasszal, kiújulással és túléléssel társítják őket. Az első vizsgálatok, amelyek PDO kultúrákat használnak NMIBC esetén, már folyamatban vannak (NCT05024734 és NCT06227065), és valószínűleg értékes betekintést nyújtanak a PDO kultúrák lehetőségeibe a személyre szabott orvoslás irányításában a húgyhólyag daganat esetén. Továbbá a gemcitabin és a cisplatin genetikai összefüggéseit további prospektív kohortokban kell validálni. Ezen kívül a szerzők egyetlen markereket találtak, szemben a potenciálisan átfogóbb (multiomikus) aláírásokkal, amelyek genetikai, proteomikai és transzkriptomikai információk integrációját jelentik. Az utóbbi valószínűleg pontosabban határozza meg a molekuláris altípusokat, különösen cselekvőképes genetikai eltérések hiányában. A jövőbeli klinikai vizsgálatoknak lehetőséget kell biztosítaniuk további altípusok bevonására és a daganaton belüli heterogenitás kezelésére, tekintettel arra, hogy a betegek közötti és a betegen belüli heterogenitás hatása a gyógyszerreakció előrejelzésére továbbra is megoldatlan a húgyhólyag daganatban. A tanulmányban előzetes bizonyítékokat szolgáltattak arra, hogy egyetlen PDO-ban termesztett genetikai szubklón különbözik az elsődleges daganatos szövet domináló klónjától. A PDO-ként termesztett klónok így nem feltétlenül képviselik a legagresszívebb/metasztatikus klónt, ami megnehezítheti a klinikai kimenetek pontos előrejelzését. Ennek a hatásnak a mértékét és azt, hogy enyhíthető-e, ha több mintát tesztelnek egyetlen daganatos szövetből, még meg kell vizsgálni.
Más entitások esetében jelenleg számos klinikai vizsgálat zajlik a funkcionális precíziós onkológiában, amelyek betegek toborzását végzik. Az eredmények megszilárdítják a PDO-vezérelt megközelítések prediktív erejét, és további információkat nyújtanak az ideális metodológiáról és a prediktív küszöbökről. Az ex vivo prediktív eredmények és a klinikai kezelési kiigazítások közötti összetett kölcsönhatás továbbra is releváns akadályt jelent a széleskörű érvényesítés és megvalósítás előtt. Ezenkívül, a módszerek jelentős fejlődése ellenére a sikerességi arányok még mindig jelentősen alacsonyabbak 100%-nál, még a hematológiai malignitások esetében is, amelyek intrinzikusan jól alkalmazkodnak a vérszerű ex vivo felfüggesztésekben való növekedéshez. Végül, a legutóbbi munka azt is megmutatja, hogy a pontos előrejelzéshez átfogó és szabványosított gyógyszertesztelési körülményekre és küszöbökre lesz szükség.
Ezeknek a kihívásoknak a leküzdése kulcsfontosságú lesz a PDO-vezérelt megközelítések teljes potenciáljának kiaknázásához a húgyhólyag daganat kezelésében, és végső soron megalapozza azokat aprecíziós terápiás stratégiákat, amelyek jelentősen javíthatják a betegek kimeneteleit.
