A nagy kockázatú prosztatarákos (PCa) betegeknél nagy a veszélye a biokémiai kiújulásnak (BCR) és az áttétes progressziónak a helyi terápiát követően. Bár ez a betegségegyüttes az összes lokalizált PCa mindössze 20%-át teszi ki, ez a rákhoz kapcsolódó halálozás közel 70%-áért felelős a diagnózist követő 10 éven belül. Ez a rossz prognózis nagyrészt a diagnózis felállításakor a hagyományos képalkotó eljárásokkal láthatatlan mikrometasztazisok jelenlétével magyarázható a diagnózis időpontjában. A neoadjuváns hormonális terápia műtét előtti alkalmazásának logikája PCa esetén kettős: ez a stratégia csökkentheti a tumor térfogatát, ami visszaszorítja az elváltozást, valamint csökkenti a pozitív rezekciós határok kockázatát, és eradikálja a műtét előtti képalkotás során még nem látható mikrometasztázisokat. Az 1990-es évek óta több prospektív tanulmány is vizsgálta a radikális prosztatektómiát (RP) megelőző neoadjuváns hormonkezelés hatását lokalizált PCa esetén. Annak ellenére, hogy jelentősen csökkent a pozitív műtéti szélek aránya, a nyirokcsomó pozitivitás és a downstaging, a túlélés tekintetében nem észleltek javulást összehasonlítva a kizárólag műtéti beavatkozáshoz képest. Ezek a vizsgálatok azonban főként alacsony és közepes kockázatú PCa-betegeket vontak be, hiányzott a hosszú távú nyomon követés, és nem voltak alkalmasak arra, hogy kimutassák az esetleges túlélési előnyöket. Ráadásul mindezekben a vizsgálatokban hagyományos hormonális terápiát alkalmaztak (luteinizáló hormon felszabadító hormon [LHRH] agonisták vagy első vonalbeli generációs antiandrogének), 5-a-reduktáz-gátlókat (finaszterid vagy dutaszterid), vagy ösztrogén-alapú terápiát (ösztramusztin foszfát) neoadjuváns kezelésként. A hatásos androgénreceptor gátlók bevezetésével (ARSI-k), mint például az abirateron, apalutamid, darolutamid, és az enzalutamid, újra megnőtt az érdeklődés a neoadjuváns kezelés iránt. Az ARSI-k valóban jelentős előnyöket mutattak a teljes túlélésben a (nem)metasztatikus kasztráció-rezisztens és metasztatikus hormonérzékeny esetekben.
Intuitív módon felmerült a kérdés, hogy hasonló előny várható-e, ha az ARSI-t neoadjuváns stratégiaként alkalmaznák magas kockázatú PCa műtétjét (RP) megelőzően.
A neoadjuváns hormonális kezelés valódi hatását a helyi tumorra és a (potenciális) mikrometasztázisokra a magas kockázatú PCa esetében továbbra is nehéz megítélni. Új molekuláris képalkotó technikák, mint például a prosztata-specifikus membrán antigén (PSMA) pozitron emissziós tomográfia (PET) alapú képalkotás, érdekes lehetőség lehet a neoadjuváns terápiára adott válasz értékelésére. A hagyományos képalkotó eljárásokkal (csont-szcintigráfia és komputertomográfiás [CT] vizsgálat) szemben a PSMA PET-alapú képalkotás nagyobb pontossággal alkalmazható stádium meghatározásra magas kockázatú daganatos betegségeknél a helyi terápia előtt, valamint a BCR-ben szenvedő betegeknél az elsődleges kezelést követő kiújulás kimutatására.
A szerzők egy randomizált, kettős vak vizsgálat eredményeiről számolnak be, amely egy placebo-kontrollált II. fázisú vizsgálat volt. Azt vizsgálták, hogy milyen hatással van, ha magas kockázatú Pca-ban szenvedő férfiaknál 3 hónapos neoadjuváns degarelix (LHRH-antagonista) + apalutamid terápiát alkalmaznak összehasonlítva a degarelix + megfelelő placebo adásával: (Clinicaltrials.gov azonosító: NCT03080116; https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NC.T03080116 ).
Ezenkívül értékelték a kezelésre adott választ PSMA PET/MRI vizsgálattal és meghatározták a lehetséges biomarkereket egy kiváló pathológiai válasz megállapításához.
Betegek
A résztvevő betegek a meghatározás szerint kettő vagy a több kockázati tényezővel rendelkeztek az alábbiak közül:
- biopsziás Gleason-pontszám 7 [International Society of Urological Pathology grade group {ISUP GG} 2-3],
- prosztataspecifikus antigén [PSA] 10-20 ng/ml
- és/vagy cT2b [MRI-alapú] vagy magas kockázatú PCa [biopszia Gleason-pontszám 8-10 {ISUP GG 4-5}, PSA >20 ng/ml, cT2c [MRI-alapú]
- és/vagy cN1 betegség) és alkalmasak voltak RP + kiterjesztett kismedencei nyirokcsomó-disszekcióra (ePLND).
A műtét előtti csont-szcintigráfia és a hasi kismedencei keresztmetszeti képalkotás kötelező volt. A külsőleg elvégzett prosztata biopsziát és a képalkotó vizsgálatok eredményeit központilag értékelték. A kismedencei nyirokcsomókat pozitívnak (cN1) tekintették, ha a CT-n vagy MRI-n a rövid tengelyű maximális átmérő >8 mm, aberráns morfológia és/vagy a diffúzió-súlyozott képalkotáson gyanú merült fel. Kizárásra kerültek azok a betegek, akiknél az alábbiak szerepeltek azanamnézisben: a PET- vagy MRI-képalkotás ellenjavallata (pl. klausztrofóbia), korábbi rosszindulatú daganatos megbetegedés a randomizációt megelőző 5 éven belül, a kórtörténetben szereplő görcsrohamok vagy a görcsküszöböt csökkentő gyógyszerek, a gyógyszerfelszívódást befolyásoló gyomor-bélrendszeri rendellenesség, súlyos/instabilis angina pectoris, szívinfarktus, tüneteket okozó pangásos szívelégtelenség, vagy artériás vagy vénás tromboembóliás események vagy klinikailag jelentős kamrai aritmiák a randomizálást megelőző 6 hónapon belül és/vagy nem kontrollált magas vérnyomás (szisztolés vérnyomás 160 Hgmm vagy diasztolés vérnyomás100 Hgmm).
Eredmények
2019 márciusa és 2021 áprilisa között 89 beteget randomizáltak, neoadjuváns degarelix + apalutamid (n = 45) vagy degarelix + megfelelő placebo (n = 44) csoportokba 12 hétre, és RP-n estek át (1. ábra). Írásos beleegyező nyilatkozatot szereztek be minden vizsgálati résztvevőtől. Minden beteg megkapta a neki rendelt kezelést és befejezte a neoadjuváns kezelést, kivéve egy beteget az apalutamid karban, aki csak egy ciklus (4 hét) neoadjuváns kezelést kapott az RP előtt egy súlyos mellékhatás miatt (gyógyszer okozta intersticiális tüdőbetegség). A kiindulási jellemzők kiegyensúlyozottak voltak a karok között.
Kóros válasz
A degarelix + apalutamid karban a betegek szignifikánsan magasabb MRD arányt értek el a kontrollhoz képest (38% vs. 9,1%; RR [95% CI] = 4,16 [1,52-11,4], p=0,002). A medián tumorsejtesség (20% vs. 43%; HLD [95% CI] = 25% [15-32%], p<0,001) és medián tumortérfogat (2,7 vs 4,6 ml; HLD [95% CI] = 1,90 ml [0,50-3,50 ml], p=0,01) a végső patológián szignifikánsan alacsonyabb volt a degarelix + apalutamid karban. Következésképpen az RCB mediánja szignifikánsan alacsonyabb volt a degarelix + apalutamid karban (0,48 vs. 1,70 ml; HLD [95%]. Szervre lokalizált betegséget (pT2 betegség) figyeltek meg majdnem kétszer nagyobb arányban a degarelix + apalutamid karban (51% vs. 27%; RR [95% CI] = 1,87 [1,07-3,28], p = 0,022). Nem volt különbség a pozitív műtéti margók és a pozitív nyirokcsomók tekintetében a kontroll és a degarelix + apalutamid kar között.
PSA és tesztoszteron kinetika
A neoadjuváns terápiát megelőzően nem figyeltek meg különbséget a PSA, a tesztoszteron és a nemi hormonokhoz kötődő globulin között. A PSA-RP előtti medián nadír szignifikánsan alacsonyabb volt a degarelix + apalutamid karban (0,11 vs. 1,20 ng/ml; HLD [95% CI] = 1,06 ng/ml [0,74-1,59 ng/ml], p<0,001), és azon betegek száma, akiknél a PSA-nadír értéke elérte a <0,3 ng/ml az RP-t megelőzően szignifikánsan magasabb volt a degarelix + apalutamid karban (87% vs. 9,1%, RR [95%]). CI] = 9,53 [3,72-24,4], p<0,001; a 6. hónappal a műtétet követően a degarelix + placebo karban a betegek 96%-a, a degarelix + placebo karban pedig 93%-a, a degarelix + apalutamid karban a betegek többsége mentes volt a BCR-től.
Megbeszélés
Az apalutamid már bizonyította, hogy javítja a teljes túlélést a nem metasztatikus kasztráció-rezisztens és metasztatikus, hormonérzékeny PCa esetén. Mivel a magas kockázatú PCa-betegeknél gyakran van mikrometasztatikus betegség a diagnózis felállításának időpontjában, az apalutamid hasonló előnyöket biztosíthat a nagy kockázatú lokalizált PCa esetében is. Ez a vizsgálat az első randomizált, kettős vak, placebo-kontrollált vizsgálat, amely bizonyítja az apalutamid degarelixhez való hozzáadásának előnyeit a a RP előtt a nagy kockázatú PCa-betegeknél az MRD tekintetében, összehasonlítva a degarelix önmagában történő alkalmazásával. A szerzők az MRD-t választották a megfelelő patológiai válasz bizonyítására elsődleges végpontnak. A hatékony neoadjuváns terápia előnye a betegség terjedésének korai megfékezése.
Három neoadjuváns vizsgálat feltáró összevont elemzése azt mutatta, hogy a neoadjuváns ARSI-kezelés (abirateron vagy enzalutamid) ellenére akár 30%-ban ezeknél a betegeknél az RP-t követően 3,4 év medián követési idő alatt BCR alakult ki. Érdekes módon azoknál a betegeknél, akik a patológiai tumor downstaging (n = 10) értékkel vagy a 0,5 cm-nél kisebb reziduális tumor teljes átmérővel rendelkeztek (n = 11) a legutolsó patológiai vizsgálat során, nem alakult ki BCR a 3 éves követés során. Egy későbbi összevont, 117 neoadjuváns ARSI-val (abirateron és/vagy enzalutamid) kezelt nagy kockázatú PCa-beteg elemzését követően, a neoadjuváns ARSI-val (abirateron és/vagy enzalutamid) kezelt betegeknél, akiknél a reziduális tumor teljes átmérője <5 mm volt (n = 25), szinte egyáltalán nem tapasztaltak BCR-t a 3,6 hónapos medián követési idő alatt év. Mindazonáltal a vizsgálatban résztvevő betegeknél a meghosszabbított utánkövetés szükséges a BCR és a BCR pozitív jeleinek kimutatásához a metasztázismentes túléléshez. A vizsgálat hipotézisének végleges megerősítéséhez elengedhetetlenek a nagyobb fázis 3 vizsgálatok.
A tanulmányban több más megfigyelése is érdekes. Először is, az eredmények alátámasztják a PSMA PET-alapú képalkotás, mint stádiummeghatározó módszer fontosságát a magas kockázatú (lokálisan előrehaladott) PCa esetén.
A kiinduláskor, a PSMA PET-vizsgálatokat követően hét (7,9%) betegnél volt gyanús áttétes betegség (cM1), és 11 (12%) betegnél a gyanús nyirokcsomók (cN1) nem voltak láthatók a hagyományos képalkotáson a vizsgálatba való felvétel előtt. Valóban bebizonyosodott, hogy a PSMA PET/CT nagyobb pontossággal (27%) mutatja ki a pozitív nyirokcsomókat vagy távoli metasztatikus elváltozásokat, mint a hagyományos képalkotó eljárások a magas kockázatú PCa-betegeknél a helyi terápia előtt.
Azonban továbbra is megfoghatatlan, hogy ezek az új képalkotó módszerek, amelyek néha a kezelés megváltoztatásához vezetnek, hogyan befolyásolják az eredményeket. Másodszor, a szerzők tudomása szerint a jelen tanulmány az első, amely kimutatta, hogy a PSMA PET által becsült tumortérfogat és a PSMA PET SUVmax a neoadjuváns kezelést követően nem invazív biomarkerként használható a tumortérfogat előrejelzésére a neoadjuváns hormonális kezelést követően. Valóban, az RCB-ben megfigyelt különbség a két kar között a végső patológiai vizsgálatnál szignifikánsan tükröződött. A szerzők azt javasolják, hogy a jövőbeni neoadjuváns vizsgálatokba építsék be a PSMA PET-alapú képalkotást biomarkerként a neoadjuváns hormonkezelésre adott válasz értékelésére.
Együttesen a vizsgálatban végzett megfigyelések a neoadjuváns hormonális kezelés klinikailag jelentős downstaging hatását hangsúlyozzák a nyirokcsomó-pozitív betegek esetében. Ellentétben más neoadjuváns ARSI-val végzett vizsgálatokkal, ebben a vizsgálatban nem figyeltek meg pCR-t a betegeknél. Ez az eltérés a neoadjuváns ARSI terápia rövidebb időtartamával magyarázható a vizsgálatban (3 hónap, míg a legtöbb más vizsgálatban 6 hónap, valamint a bevont betegek (nagyon) magas kockázatú jellemzői miatt). Végül, az apalutamid hozzáadása a degarelixhez nem növelte jelentősen a toxicitást, és nem csökkentette a betegek életminőségét az önálló degarelix terápiával összehasonlítva.
A neoadjuváns ADT jelenleg nem ajánlott a RP előtt az Európai Urológiai Társaság irányelvei szerint, mivel az soha nem mutatott jobb onkológiai eredményeket a műtéttel szemben.
A neoadjuváns hormonális kezelés azonban a pozitív műtéti szélekés a pozitív nyirokcsomók számának csökkenését mutatta. Emellett a tumor térfogatának jelentős csökkenését és a tumor downstagingjét is megfigyelték. Ezért az is megállapítható, hogy a neoadjuváns hormonális kezelés biztosan nem volt rosszabb, mint a műtét önmagában.
Következtetések
Összefoglalva, ez az első kettős vak, randomizált, placebo-kontrollált vizsgálat, amely bizonyítja, hogy a neoadjuváns apalutamid hozzáadása a hagyományos kasztrációs terápiához szignifikánsan jobb patológiás választ eredményez az önmagában alkalmazott hagyományos kémiai kasztrációs terápiához képest. Egyelőre azonban nem világos, hogy ez a jobb hatású patológiai válasz jobb onkológiai eredményt fog-e eredményezni (klinikai relevancia). A betegeknél hosszabb követésre lesz szükség ahhoz, hogy az onkológiai kimenetelben, például a BCR és az áttétmentes túlélés tekintetében pozitív jelzéseket tudjanak kimutatni.
A nagyobb méretű, 3. fázisú vizsgálatok elengedhetetlenek a szerzők hipotézisének végleges megerősítéséhez. Az itt bemutatott vizsgálati eredmények szilárd hipotézist generáló alapot biztosítanak a neoadjuváns, fázis 3 vizsgálatokhoz (például a PROTEUS-vizsgálat), amelyek képesek kimutatni a neoadjuváns ARSI-terápiát követően a hosszú távú onkológiai kimenetelekben mutatkozó különbségeket.
