2012-ben világszerte a prosztatarák (PCa) volt a második leggyakoribb rákos megbetegedés és az ötödik fő rákos halálozási ok a férfiak körében. A PCa-ban szenvedő betegek halálozási aránya magas, ami részben a kapott kezelésnek tulajdonítható. Az androgéndeprivációs terápia (ADT) a helyileg előrehaladott és áttétes PCa fő kezelési módja. Az ADT előnyei ellenére számos mellékhatást okozhat, például anyagcsere-változásokat, valamint a diabetes mellitus (DM) és a szív- és érrendszeri betegségek nagyobb kockázatát. A metformint első vonalbeli farmakoterápiaként alkalmazzák a DM-ben szenvedők kezelésére. Ezenkívül csökkentheti az ADT néhány kedvezőtlen metabolikus következményét. Ezen túlmenően a metformin fokozhatja az ADT tumorszuppresszív hatását, valószínűleg rákellenes hatása és az androgénreceptor (AR) jelátviteli tengellyel való kölcsönhatása miatt. Kimutatták, hogy a metformin csökkentheti a biokémiai kiújulás kockázatát és javíthatja a túlélést PCa-s betegeknél.
A vizsgálat célja volt megállapítani, hogy van-e összefüggés az androgéndeprivációs terápiával (ADT) egyidejűleg alkalmazott metformin és a halálozási kockázat között ázsiai, cukorbeteg, prosztatarákos (PCa) betegeknél. Ez a tanulmány retrospektív módon azonosította az 1999 decembere és 2021 márciusa között hongkongi állami kórházakban kezelt, bármilyen ADT-ben részesülő, PCa-ban szenvedő cukorbeteg felnőtteket, 2021 szeptemberéig tartó követéssel. Kizárták azokat a betegeket, akiknél <6 hónapos orvosi kasztráció történt, ezt követő kétoldali orchidectomia nélkül, <6 hónapos egyidejű metformin és ADT szedése vagy hiányzó kiindulási HbA1c-értékkel rendelkeztek. A metformint használók ≥180 napos ADT-vel egyidejű metforminterápiában részesültek és, míg a nem használók nem használtak egyidejűleg metformint és ADT-t, vagy soha nem használtak metformint. Az elsődleges végeredmény a PCa-hoz kapcsolódó halálozás volt. A másodlagos kimenetel a teljes halálozás volt. A vizsgálatban a kovariánsok kiegyensúlyozására inverz valószínűségi kezelési súlyozást alkalmaztak.
Az elemzett kohorsz 1971 betegből állt (1284 metformint használó és 687 nem használó; átlagéletkor 76,2 ± 7,8 év). A 4,1 ± 3,2 éves átlagos követési idő alatt a metformint használóknál szignifikánsan alacsonyabb volt a PCa-hoz kapcsolódó halálozás kockázata (súlyozott kockázati arány [wHR]: 0,49 [95%-os konfidenciaintervallum, CI: 0,39-0,61], p<0,001) és a teljes halálozás (wHR 0,53 [0,46-0,61], p<0,001), függetlenül a diabéteszes kontrolltól vagy a krónikus vesebetegség állapotától.
Ezek a hatások erősebbnek tűntek a kevésbé előrehaladott PCa-val rendelkező betegeknél, amit az androgénreceptor-antagonista vagy kemoterápia alkalmazásának hiánya tükröz (p-érték a kölcsönhatásra): 0,017 a PCa-val kapcsolatos halálozásra; 0,048 az összes halálozási okra). Az ADT-vel egyidejűleg alkalmazott metformin alkalmazása alacsonyabb mortalitási kockázattal járt a PCa-ban szenvedő ázsiai, cukorbeteg betegeknél.
Nem világos azonban, hogy a metformin PCa esetén történő alkalmazásával kapcsolatos túlélési előnyök alkalmazhatóak-e az ADT-re. Az ezen a területen végzett kutatás fontos, különösen az ázsiai populációkban, ahol a PCa előfordulása növekszik. Ezért ez a tanulmány az ADT-vel egyidejűleg alkalmazott metformin és a halálozási kockázat közötti összefüggéseket vizsgálta ázsiai, cukorbeteg, PCa-s betegek körében.
A vizsgálatba olyan felnőtt (18 éves vagy annál idősebb) PCa-val és DM-mel diagnosztizált betegeket vontak be, akik 1999. december 1. és 2021. március 31. között kaptak ADT-t Hongkongban. A PCa diagnózisát az ICD-9 kódok, míg a DM diagnózisát a megfelelő ICD-9 kódok, az antidiabetikus gyógyszerek bármely kiindulási alkalmazása vagy az ADT megkezdése előtt 6,5%-nál magasabb hemoglobinA1c (HbA1c) szint határozta meg. Az ADT magában foglalta a kétoldali orchidectomiát, a gonadotropin felszabadító hormon agonistákat és a gonadotropin felszabadító hormon antagonistákat.
Metformint használóknak azokat a betegeket tekintették, akik legalább 6 hónapig egyidejűleg metformint és ADT-t használtak. Metformint nem használóknak tekintették azokat a betegeket, akik nem alkalmaztak egyidejűleg metformint és ADT-t, vagy nem alkalmaztak metformint.
Összesen 2886 beteg volt alkalmas a felvételre. A kizárási kritériumok alkalmazása után 1971 beteg került be az elemzésbe (1. ábra), akik közül 1284 metformint használó és 687 nem használó beteg volt. Az átlagéletkor 76,2 ± 7,8 év volt; a metformin átlagos időtartama 10,0 ± 5,1 év volt; 652 beteg (33,1%) csak kétoldali orchidectomiában, 1090 (55,3%) csak orvosi kasztrációban, 229 (11,6%) pedig mindkettőben részesült. A csak orvosi kasztrációban részesülők körében a kezelés átlagos időtartama 2,9 ± 2,3 év volt.
Összességében a metformint használóknál szignifikánsan alacsonyabb volt a PCa-val összefüggő halálozás kockázata és a teljes halálozás is.
A metformin rákellenes hatása az AMP-aktivált protein-kináz (AMPK) aktiválásához kapcsolódhat. Általában az AMPK a protein-kináz B/mammalian target of rapamycin jelátviteli útvonal és a p70S6 kináz, egy downstream célpont gátlásával okozhat sejtciklus-megállást. Mindazonáltal az AMPK szerepe a PCa-ban nem teljesen ismert. Feltételezhető, hogy minden egyes egyedi AMPK-komplex olyan downstream folyamatokat szabályoz, amelyek daganatszuppresszív vagy onkogén jellegűek lehetnek, és ezek súlyozott nettó funkciója határozza meg aztán az AMPK végső kimenetét, amelyet további prosztataspecifikus jelátvitel befolyásol. Az, hogy a metformin hogyan gátolja a rák növekedését, továbbra is ellentmondásos.
Összefoglalásként a cikk megállapítja, hogy az ADT-vel egyidejűleg alkalmazott metformin alkalmazása ázsiai, cukorbeteg, PCa-s betegeknél szignifikánsan alacsonyabb PCa-hoz kapcsolódó és összmortalitási kockázattal járt. Ezek az összefüggések erősebbnek tűntek az AR-antagonista vagy kemoterápia alkalmazása nélküli betegeknél, és függetlenek voltak a cukorbetegség ellenőrzésétől és az ADT-vel nem egyidejűleg alkalmazott metformin alkalmazásától.
