Fordító, előadó: Dr. Maróti Csaba Kiskunhalasi Semmelweis Kórház a Szegedi Tudományegyetem Oktató Kórháza
ABSZTRAKT
Háttér: A Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a magas kockázatú, nem izom-invazív hólyagrák (NMIBC) első vonalbeli intravesicalis terápiájaként ismert. A cikk szerzőinek országában, Tajvanon az Oncotice, a BCG Tice-törzse a Connaught-törzs életképes alternatívájaként szolgál, mivel a másik ott hiánycikk.
Visszamenőlegesen összehasonlították ezt a két törzset a hatékonyság és a mellékhatások (AE) szempontjából olyan betegeknél, akik az indukciót követően legalább egy fenntartó kezelésen estek át.
Módszerek: A vizsgálatba NMIBC-vel diagnosztizált betegeket vontak be, akiket Connaught vagy Tice intravesicalis terápiával kezeltek. A kiújulást az urothelialis karcinóma újbóli megjelenéseként definiálták. A progressziót stádium/fokozat előrehaladásként, áttétképződésként vagy rákhoz kapcsolódó halálozásként definiálták.
Az elsődleges kimenetelek a kiújulásmentes túlélés (RFS) és a progressziómentes túlélés (PFS) voltak, a másodlagos kimenet pedig az AE.
Eredmények: Összesen 76, illetve 84 Tice-, illetve Connaught-kezelésben részesülő beteget vettek fel. A Tice- és a Connaught- csoportok medián követési ideje 32,0 hónap (7-69 hónap), illetve 81,5 hónap (9-154 hónap) volt.
A Kaplan-Meier-módszer nem mutatott csoportközi különbséget a 3 éves RFS és PFS tekintetében. A Cox-féle többváltozós regressziós elemzés során a Tice a rosszabb PFS szignifikáns előre jelzője volt (HR = 5,30; 95% CI, 1,11-25,29; p = 0,036). A Connaught-csoportban 38,3%-os, a Tice-csoportban 25,0%-os volt az AE-incidencia (p = 0,079).
1. Előzmények
A Spanyol Urológiai Klub az Onkológiai Kezelésért (CUETO) pontozási modellje és az EORTC kockázati táblázata jól ismert rétegzési rendszerek az NMIBC esetében a kiújulás és a progresszió előrejelzésére. A modellekben szereplő kovariánsok közül sok fontos előre jelző tényező, és ezeket az AUA/SUO Guideline Risk Stratification System (AUA/SUO irányadó kockázati rétegződési rendszer) is átvette, amelyet ebben a vizsgálatban a többváltozós regresszióhoz alkalmaztak.
A homogenitásra való tekintettel kizárták az alacsony kockázatú betegeket. A transzplantáción átesett betegeket immunszupprimáltnak tekintették, és őket is kizárták az intravesicalis terápia során az immunindukcióval való interferencia lehetősége miatt. Megállapították, hogy a Kaplan- Meier-módszer és az egyváltozós elemzés a Connaught és a Tice esetében hasonló kimenetelű eredményeket mutatott. A kovariánsok figyelembevétele után a Connaught jobb PFS-t mutatott, mint a Tice. Az ≥15 intravesicalis instilláció (azaz több mint 1 év vagy nem) további kiigazítása ugyanezeket az eredményeket hozta. A tumor stádiumának patológiai jellemzőjében azonban csoportközi heterogenitást észleltek: a Tice-csoportban a hat progressziós eseményből kettő, a Connaught-csoportban pedig (13-ból) egy sem volt Ta stádiumú. Ezért a T1HG betegeken alcsoport-elemzést végeztek, és a PFS és RFS tekintetében hasonló hatékonyságot fedeztek fel e két BCG-törzs között.
Korábbi jelentések szerint a Tice és a Connaught között hasonló arányban fordult elő AE a betegek körében, 13,5% és 42% közötti előfordulási gyakorisággal. Egy prospektív, multicentrikus vizsgálat azt mutatta, hogy az AE-k többsége (92,7%) 1-es fokozatú volt, és a különböző törzsek között nem volt megfigyelhető statisztikai szignifikancia.
2. Vizsgálataik
A szerzők vizsgálata is hasonló eredményeket hozott, a Connaught esetében 38,3%-os, a Tice esetében 25,0%-os előfordulási gyakorisággal.
Kizárták azokat a betegeket, akik kilencnél kevesebb BCG-instillációt fogadtak el. A szerzők azzal számoltak, hogy a súlyos AE-ben szenvedő betegek többsége valószínűleg az intravénás instillációk legelején (kevesebb mint hat alkalommal) kilép a vizsgálatból, ami az AE előfordulásának alábecsülésével járhat.
A szerzők valós tapasztalatai összhangban voltak a korábbi jelentések megállapításaival:
A tanulmánynak azonban vannak bizonyos korlátai. Először is, mind a Connaught-, mind a Tice- csoport betegszáma kicsi volt, és a követési időszak egyenlőtlen volt. A vizsgálat erőssége, hogy kizárták a kilencnél kevesebb intravesicalis BCG-instillációt kapott betegeket, akik a betegek több mint felét tették ki. A kizárás utáni kisebb betegcsoport ellenére szilárd következtetéseket tudtak levonni a megfelelő intravesikális BCG-kezelést elfogadó betegekből. Másodszor, bár a kiújulás és a progresszió előfordulása a Connaught- csoportunkban (31,0%, illetve 15,5%) hasonló volt a más tanulmányokban tapasztaltakhoz (33%-43% a kiújulás és 14%- 17% a progresszió esetében), a Tice-csoportban alacsonyabb volt (22,4%, illetve 7,9%). Ez az eltérés az utóbbi csoport rövidebb követési idejének tulajdonítható. A Tice bevezetése intézetükben a Connaught világméretű hiányával függött össze. A Tice rövidebb követési időszaka ésszerű volt egy ilyen klinikai helyzetben. A Tice-kezelés medián követési időszaka azonban 32,0 hónap, ami elegendő hosszúság ahhoz, hogy a nagy kockázatú hólyagrákban szenvedő betegeknél megfigyelhető legyen a kiújulás és a progresszió. Harmadszor, a különböző törzsek közötti összehasonlítás mellett a Connaught és a Tice közötti eltérő adagolás is eltérő hatékonyságot és mellékhatásokat eredményezhet. Ez egy fontos kérdés, amelyet érdemes megvitatni, de még nincs erre vonatkozó tanulmány.
3. Következtetés
A Tice és a Connaught összehasonlítható volt az RFS, a PFS és az AE tekintetében az NMIBC-ben szenvedő betegek esetében, akik BCG indukciót és legalább egy fenntartó kúrát fogadtak el a valós gyakorlatban. A Tice azonban a többváltozós elemzés során a rosszabb PFS előre jelzője volt.
A Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a magas kockázatú, nem izom- invazív hólyagrák (NMIBC) első vonalbeli intravesicalis terápiájaként ismert.
Tajvanon több mint hét BCG-törzs érhető el kereskedelmi forgalomban intravesikális instillációra (ImmuCyst (Connaught-törzs), Oncotice (Tice-törzs), Pasteur-törzs, Immunobladder (Tokyo 172 törzs), BCG-Medac (RIVM-törzs), SII-ONCO-BCG (Moszkva-törzs), ImmunoBCG (Moreau RdJ- törzs).
2007 júniusa és 2018 augusztusa között 181 beteg kapott Oncotice (Tice-csoport) és 228 beteg kapott ImmuCyst (Connaught-csoport) intravesicalis instillációt. Azokat, akik nem végeztek el legalább egy fenntartó kúrát (azaz kilencnél kevesebb injekciót kaptak, ami a Tice-csoportban 85 [47%], a Connaught-csoportban pedig 130 [57%] volt), kizárták. Kizárták azokat is, akik transzplantációs műtéten estek át, vagy akiknek a kórtörténetében MIBC szerepelt. Továbbá kizárták azokat, akik az AUA/SUO irányelvek szerint alacsony kockázatúnak minősültek, és akiknek az adatai hiányoztak. Végül 76 beteg került a Tice-csoportba és 84 a Connaught- csoportba. A követési idő mediánja 32,0 hónap (7-69 hónap) volt a Tice-csoport esetében és 81,5 hónap (9-154 hónap) a Connaught-csoport esetében.
Megállapították, hogy a Kaplan-Meier-módszer és az egyváltozós elemzés a Connaught és a Tice esetében hasonló kimenetelű eredményeket mutatott.
Egy prospektív randomizált vizsgálat hasonlította össze a Connaught és a Tice intravesicalis instillációk eredményeit az NMIBC kezelésében. Rentsch és munkatársai Connaught jobb 5 éves RFS-ről (p = 0,011) számoltak be, mint a Tice (n = 142 pTis, Ta és T1 között)1. A kutatók további in vivo kísérleteket végeztek, és megállapították, hogy a Connaught erősebb immunmodulátor mint a Tice.
Mindkét III. fázisú vizsgálat hasonló mellékhatásokról (28%-42%) számolt be a két gyógyszer esetében. Mindazonáltal mindkét vizsgálatban csak indukciós terápiát (hat instillációt) alkalmaztak, ami a nem megfelelő kezeléssel kapcsolatos aggályokhoz vezethet.
Egy metaanalízis a fenntartó BCG hatását vizsgálta az RFS-re (RR = 1,33; 95% CI, 1,17- 1,50).2 Különböző BCG-törzseket (Tice, Connaught és RIVM) hasonlítottak össze, és valószínűleg rosszabb kiújulási eredményt (RR = 1,29; 95% CI, 1,01-1,64) észleltek azoknál a betegeknél, akik csak indukciós terápiával Tice-t kaptak.
Egy spanyolországi elemzés szintén foglalkozott a fenntartó kúra fontosságával, függetlenül az alkalmazott törzstől.3
4. Konklúzió
A fent említett jelentések arra utaltak, hogy a Tice számára fontosak a fenntartó intillációk, hogy a Connaught-hoz hasonló hatékonyságot lehessen elérni.
Az egyik hipotézis szerint a Tice által az urotheliumban kiváltott immunválasz gyengébb, a Connaught által kiváltottnál, ami több instilláció szükségességéhez vezet. Másrészt az AE lehet, hogy a Tice esetében ritkábban fordul elő, mint a Connaught esetében, amiről néhány cikk is beszámolt.3,4 Továbbá, a jelenlegi bizonyítékok alapján figyelembe kell venni a Tice-ra szabott megfelelő instillációs protokollt, mint például a heti nyolc vagy több indukciót, vagy egy intenzívebb fenntartó kúrát.
Kohorszukban a Tice-csoportban gyakrabban végeztek azonnali intravesicalis kemoterápiát, mint a Connaught-csoportban (56,8% vs. 26,2%; p = 0,004). Az Európai Urológiai Társaság és a National Comprehensive Cancer Network irányelvei szerint az azonnali intravesicalis kemoterápia csökkenti a kiújulási arányt a kiválasztott, viszonylag alacsony kockázatú betegeknél.5,6 Ehelyett a betegek a kockázati spektrum másik oldalán helyezkednek el, amelyet az azonnali intravesicalis kemoterápia kevésbé befolyásol.
A szerzők valós tapasztalatai azt mutatták, hogy a becsült 3 éves RFS 80,6% volt a Tice és 78,5% a Connaught esetében. A 3 éves PFS 95,3% volt a Tice esetében és 94,7% a Connaught esetében. Mind az RFS, mind a PFS nem mutatott szignifikáns különbséget a Tice és a Connaught között. A BCG-instillációk átlagos száma 13,9 volt a Tice-csoportban, míg a Connaught-csoportban 12,1 volt. Ezek az eredmény arra utalnak, hogy megfelelő BCG-instillációk után a Tice hatékonysága nem feltétlenül rosszabb, mint a Connaughté az RFS és a PFS tekintetében, ami összhangban van a korábbi jelentésekkel. Továbbá, annak ellenére, hogy a Kaplan-Meier-elemzés nem mutatott különbséget a Tice és a Connaught között a túlélési eredmények tekintetében, a Tice rosszabb PFS-t mutatott, mint a Connaught csoport (HR = 5,30) a többváltozós elemzésben, amikor figyelembe vették a túlélési eredményeket befolyásoló fontos tényezőket.
Forrás
Yu-Kuang Chen, Eric Yi-Hsiu Huang, Yen-Hwa Chang, Junne-Yih Kuo, Hsiao-Jen Chung, Howard Hung-Hao Wu, Tzu-Ping Lin, Chih-Chieh Lin, Yu-Hua Fan, I-Shen Huang, Alex T.L. Lin, William J. Huang: The comparison of different BCG strains in the intravesical treatment of non-muscle invasive urothelial carcinoma of urinary bladder-A realworld practice
J Chin Med Assoc. 2022 Sep 1;85(9):928-934. doi: 10.1097/JCMA.0000000000000768. Epub 2022 Sep 23.
Referenciák
1. Rentsch CA, Birkhäuser FD, Biot C, Gsponer JR, Bisiaux A, Wetterauer C, et al. Bacillus Calmette-Guérin strain differences have an impact on clinical outcome in bladder cancer immunotherapy. Eur Urol 2014;66:677–88.
2. Quan Y, Jeong CW, Kwak C, Kim HH, Kim HS, Ku JH. Dose, duration and strain of bacillus Calmette-Guerin in the treatment of nonmuscle invasive bladder cancer: meta-analysis of randomized clinical trials.
Medicine (Baltimore) 2017;96:e8300.
3. Guerrero-Ramos F, Lara-Isla A, Justo-Quintas J, Duarte-Ojeda J, de la Rosa-Kehrmann F, Villacampa-Aubá F. Adjuvant intravesical treatment for non-muscle invasive bladder cancer: the importance of the strain and maintenance. Actas Urológicas Españolas (English Edition) 2017;41:590-5.
4. Holz S, Sotorres JC, Legrand F, Gilsoul J, Pirson M, Roumeguère T.
Evaluation of adverse events caused by intravesical BCG instillations: has the strain used a potential implication? Progres en urologie: journal de l’Association francaise d’urologie et de la Societe francaise d’urologie 2016;26:73-8.
5. Babjuk M, Burger M, Capoun O, Cohen D, Compérat EM, Dominguez Escrig JL, et al. European Association of urology guidelines on non-muscle-invasive bladder cancer (Ta, T1, and Carcinoma in Situ). Eur Urol2022;81:75–94.
6. National Comprehensive Cancer Network. Bladder cancer (version 1.2022). 2022. Available at https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/bladder.pdf. Accessed May 2, 2022.
Dr. Maróti Csaba
urológus, szakorvos
Kiskunhalasi Semmelweis Kórház a Szegedi Tudományegyetem Oktató Kórháza
