A felső húgyúti traktus uroteliális karcinómája (UTUC) a húgyúti neoplasztikus megbetegedések 5-10%-át teszi ki az Egyesült Államokban, évente 4.600-7.800 új esettel. Az UTUC olyan ráktípus, amely a vesemedencéből, a vesekelyhekből vagy a húgyvezetékből ered. A radikális nephroureterectomia (RNU) hólyagcuff eltávolítással és sablonalapú nyirokcsomó eltávolítással standard ellátás a magas kockázatú UTUC-s betegeknél, függetlenül a daganat helyétől. Az UTUC előfordulásának legmagasabb aránya a 70-90 éves felnőttek között figyelhető meg, és a férfiak körében kétszer gyakrabban fordul elő, mint a nők esetében.
A sporadikusan megjelenő UTUC kialakulását számos környezeti tényezőhöz kötötték. A legmegalapozottabb okok közé tartozik a dohányzás és az arisztolochinsav bevitele. Az UTUC esetek akár 10%-a genetikai okokra is visszavezethető, mint például a herediter nem polipózus vastagbélrák (HNPCC), más néven Lynch-szindróma, amely a DNS-mismatch javító gének mutációival áll összefüggésben.
Az utóbbi években egyre több bizonyíték gyűlt össze az uroteliális daganatok karcinogenezisében és progressziójában szerepet játszó különböző biológiai mechanizmusokról és molekuláris utakról. A preklinikai és klinikai kutatások alapaján az androgén receptor (AR) jelátvitel kapcsolódik a hólyagrák (BCa) tumorigenesiséhez, ami a nemek közötti előfordulási különbségeket tükrözheti. Feltételezték, hogy az AR inaktiválása (pl. férfiaknál androgén gátló terápia) csökkentheti a sporadikus BCa kockázatát, valamint javíthatja annak onkológiai kimeneteleit.
A benignus prosztata-hiperpláziában (BPH) szenvedő betegeknél a 5α-reduktáz inhibitorok (5-ARi), amelyek gátolják a tesztoszteron dihidrotesztoszteronná (DHT) való átalakulását, csökkent kockázatú BCa kialakulásához vezettek. Azonban a 5-ARi és a BCa közötti összefüggés a BPH-val küzdő férfiaknál nem egyértelmű, mivel számos tanulmány nem mutatott ki kemoprotectív hatást e kezelés esetén.
Az UTUC és a hólyagrák közös biológiai útvonalai ellenére néhány kulcsfontosságú genetikai különbséget azonosítottak. Így az androgén gátló terápia potenciális kemoprotektív hatása az UTUC kockázatára eltérhet a BCa esetén megfigyelttől. Tekintettel a BPH elterjedtségére és az androgén gátló terápia együttes alkalmazására az Egyesült Államokban, a tanulmány célja a 5-ARi alkalmazásának hatásának elemzése volt az új UTUC esetek kialakulására vonatkozóan egy nagy populációs amerikai adatbázis elemzésével.
Összességében 3.495.360 BPH diagnózissal rendelkező beteget azonosítottak 2007 és 2021 között (ICD-9/10 kódok alapján). Ezek közül 1.506.809 beteg legalább 6 hónapos nyilvántartási idővel rendelkezett a BPH diagnózisa előtt és 1 évvel utána. 3601 férfi kizárásra került, akik UTUC-val rendelkeztek a kiindulási dátum előtt vagy 6 hónapon belül, így a végső kohortban 1.503.208 alany maradt.
A jelen tanulmány az első olyan elemzés, amely a BPH-val rendelkező betegeknél az Egyesült Államokban a 5α-reduktáz inhibitorok (monoterápiaként vagy alfa-blokkolóval kombinálva) és az incidentális felső húgyúti traktus uroteliális karcinóma (UTUC) közötti összefüggést vizsgálja. Az eredmények nem támasztják alá az androgén szupressziós terápia (AST) kemoprotektív hatását az UTUC kialakulására.
A 5α-reduktáz receptor (AR) expressziós mintázatának és jelentőségének vizsgálata UTUC esetén eddig korlátozott volt. Egy in vitro tanulmány szerint az AR túlzott expressziója csökkenti a sejtek kemoszenzitivitását, és növeli a sejtmigrációt a kultivált UTUC sejtekben, ami potenciálisan daganatos növekedéshez és progresszióhoz vezethet. Hasonló megállapításokat tettek UTUC-ból származó BFTC909 sejtek vizsgálatakor. Az AR túlzott expressziója a MMP-9 és COX-2 enzimek fokozott szabályozásával összefüggésben volt a UTUC sejtek migrációjával és inváziójával, ami alátámasztja azt a hipotézist, hogy az AR kulcsszerepet játszhat az UTUC invazív fenotípusának kialakulásában. Későbbi kutatások során az AR-ral szabályozott UTUC fejlődésének és progressziójának egyéb elképzelhető mechanizmusait is bemutatták, amelyek magukban foglalják a makrofágok fokozott toborzását a daganat mikrokörnyezetében, valamint a rákos őssejtek populációjának kiterjedését.
Ugyanakkor a beteg-eredetű UTUC szövettani minták értékelésekor az eredmények ellentmondásosak. Egyrészt megfigyelték, hogy a II. stádiumú UTUC-ból származó szövetekben az AR expressziója jelentősen magasabb volt, mint az I. stádiumú esetekben. Egy másik tanulmány az AR receptor expresszióját vizsgálta a különböző stádiumú és fokozatú ureterális vagy pyelocaliceális daganatokból származó UTUC mintákban. Az AR expressziójának jelentős eltérését csak azon ureterális UTUC mintákban találták, ahol a magas AR expresszió a felületes és alacsony fokozatú daganatokkal volt összefüggésben. Ezzel szemben a 737 beteg radikális nephroureterectomiáját követően egy tanulmány azt mutatta, hogy az AR expressziója csak az UTUC-k 11%-ában fordult elő, és az ureterális daganatokban kétszer olyan gyakran észlelték, mint a pelvicaliceális daganatokban. Az AR kedvezőtlen patológiai jellemzőkkel (pl. daganatos nekrosis, sessilis és multifokális daganatos növekedés) való jelentős összefüggései csak az ureterben elhelyezkedő UTUC-kre voltak érvényesek. Mindazonáltal, mind a húgyvezeték, mind a pelvis-kalyx daganatok esetében az AR státusz független volt a recidíva-mentes túlélés (RFS), a daganat-specifikus túlélés (CSS) és az összes túlélés (OS) szempontjából.
Egy további tanulmányban 99 UTUC minta értékelése után kissé magasabb pozitív AR expressziós arányokat (20%) jelentettek. Ezenkívül a kutatók megállapították, hogy a daganatos szövetekben az AR expressziója lényegesen alacsonyabb volt a benignus uroteliális szövetekhez képest (20% vs. 57%). A tanulmány nem talált jelentős összefüggéseket az AR expressziós mintázata és az UTUC minták hisztopatológiai jellemzői (például daganat stádiuma és foka) között. Továbbá, az AR expresszió állapota nem volt összefüggésben a túlélési eredményekkel. Az androgén receptor (AR) expressziójának patofiziológiai jelentősége arra utal, hogy az 5α-reduktáz inhibitorok (5-ARi) potenciális terápiás előnyökkel járhatnak uroteliális daganatos sejtek esetében. Jelenleg nem áll rendelkezésre olyan klinikai vizsgálat, amely elemezné az 5-ARi hatását és a felső út traktus uroteliális karcinóma (UTUC) kockázatát. Ugyanakkor az 5-ARi alkalmazásának és a UTUC-val összefüggő halálozásnak az összefüggését vizsgálták egy tanulmányban. A 2006 és 2010 közötti Tajvani Hosszú Távú Egészségbiztosítási Adatbázis felhasználásával nem találtak szignifikáns különbséget az 5-ARi használók és nem használók UTUC-val összefüggő halálozási aránya között (OR: 0,81; 95% CI [0,60 − 1,10]). Ezzel szemben a 5-ARi-t szedő férfiak alacsonyabb kockázatot mutattak a húgyhólyagrák (BCa) miatti halálozásra a nem használókkal szemben (OR: 0,84; 95% CI [0,71 − 0,98]).
Jelen kutatás eredményei összhangban állnak egy korábbi, ugyanabból az adatbázisból származó BCa-incidencia analízissel. Ismét megfigyelték, hogy az 5-ARi önálló használata vagy alfa-blokkolókkal való kombinálása nem mutatott összefüggést az UTUC incidenciájával. A jelenlegi alapkutatásokból származó bizonyítékok az AR jelátvitel és az UTUC karcinogenezis közötti kapcsolatra heterogének, ellentmondásos kísérletek ellentétes következtetésekhez vezettek. Fontos megjegyezni, hogy jelenleg nincsenek klinikai vizsgálatok, amelyek bizonyítékot szolgáltatnának az 5-ARi kemoprotektív hatásáról az UTUC esetében a valós környezetben. A tanulmány eredményei alátámasztják az 5-ARi gyógyszerek biztonságosságát a klinikai obstruktív alsó húgyúti szindrómák kezelésében BPH-val diagnosztizált betegek esetén. Az androgén deprivációs terápia (AST) jól ismert, nem elhanyagolható mellékhatásai a betegek életminőségére releváns hatással lehetnek.
Egy nemrégiben végzett metaanalízis azt állapította meg, hogy bár az 5-ARi monoterápia jelentős klinikai előnyökkel jár a placebohoz képest, az összhatás mértéke viszonylag kicsi, és a nem kívánt események, beleértve a szexuális jellegű szövődményeket, jelentősen magas kockázattal jártak. Továbbá, hogy nincs véglegesen bizonyított összefüggés a finaszterid BPH kezelés során történő alkalmazása és az öngyilkossági kísérletek között, a kutatók nem tudták kizárni a kockázatot olyan férfiaknál, akik mentális egészségi problémákkal küzdöttek.
A tanulmány erősségei között emelhető ki, hogy ez a kutatás eddig a legnagyobb mintanagyságot vizsgálta, amely az 5-ARi használata és az UTUC kockázata közötti összefüggést elemzi. A Propensity Score Matching (PSM) modell alkalmazása minimalizálja a maradék zavaró tényezőket. Ugyanakkor a jelen elemzés, amely adminisztratív adatbázison alapul, hajlamos lehet a maradék zavaró tényezőkre és a téves osztályozásra.
A 5-ARi alkalmazása BPH esetén, akár monoterápiaként, akár alfa-blokkolókkal kombinálva, nem volt összefüggésben az UTUC kockázatával. Jövőbeli prospektív tanulmányokra van szükség az eredmények megerősítésére, az AR jelátvitel etiológiájának jobb megértésére uroteliális malignitások esetén, valamint annak megfontolására, hogy szükséges-e a szűrések módosítása a BPH-val kezelt és AST-t kapó férfiak esetében.
